间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma, ALCL)是非霍奇金淋巴瘤的一个特殊亚型，于1985年由德国病理学家STEIN等应用Ki-1(CD30)抗体识别。ALCL肿瘤细胞呈间变性，生长具有内聚性，且向淋巴结窦侵犯，多数ALCL患儿表达间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合蛋白。根据肿瘤是否表达ALK分为ALK阳性ALCL和ALK阴性ALCL。在临床上ALCL被分为原发性(系统性和皮肤)和继发性(由其他淋巴瘤转化而来)2种。ALCL发病率较低，约占儿童非霍奇金淋巴瘤的10%，其中以男孩多见，发病中位年龄约为10岁。本文作者回顾性分析1例以皮肤黏膜淋巴结改变为首发症状的ALK阳性ALCL患儿的临床资料，并结合相关文献报道如下。由于ALCL发病率低，临床表现多不典型，临床医生对其认识有限，误诊率高，本研究旨在提高临床医生对ALCL的认识。

患儿，女性，10岁，因“颈部淋巴结进行性增大伴疼痛半个月”于2018年6月6日入吉林大学第一医院小儿肿瘤科进行治疗。

患儿自入院前半个月，无意间发现左颈部淋巴结肿大，约鹌鹑蛋大小，伴触痛，就诊于当地医院，给予“美罗培南”等抗生素抗感染治疗，原颈部淋巴结较之前呈进行性增大，并发现右侧肿大淋巴结。病程中患儿体质量减轻3 kg，无发热和盗汗。入院后查体：体温36.9℃，脉搏106 min^-1，呼吸26 min^-1，血压102/68 mmHg，身高146 cm，体质量33.7 kg。口唇殷红，表皮皲裂，周身皮肤干燥，以双手为著，掌心可见皲裂，指端可见膜状脱屑，双颈部可见多个肿大淋巴结，表面皮肤颜色同周围皮肤，较大淋巴结位于左上颈部，直径约3 cm，部分肿大淋巴结呈融合改变，边界不清，活动度差，伴压痛，皮温略高，舌乳头呈草莓舌状(图 1和2，见插页七)，咽部无明显充血，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音，心率106 min^-1，心音有力，节律规整，未闻及明显病理性杂音，腹平软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及明显肿大，四肢及神经系统查体未见明显阳性体征。

图 1 以皮肤黏膜淋巴结改变为首发症状的ALK阳性ALCL患儿口唇和舌乳头表现 Fig. 1 Morphology of lip and tongue nipple of ALK-positive ALCL patient with changes in skin mucosal lymph nodes as first symptom

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图 2 以皮肤黏膜淋巴结改变为首发症状的ALK阳性ALCL患儿掌心和指端表现 Fig. 2 Morphology of palm and fingertips of ALK-positive ALCIpatient with changes in skin mucosal lymph nodes as first symptom

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血常规：白细胞17.67×10⁹ L^-1，中性粒细胞百分比0.72，淋巴细胞百分比0.16，中性粒细胞绝对值12.78×10⁹ L^-1，血红蛋白133 g·L^-1，血小板496×10⁹ L^-1；凝血常规、心肌酶、肝功、肾功、离子、血糖、血脂和铁代谢未见明显异常。心电图、心脏彩超和腹部超声未见明显异常。颈部淋巴结彩超：双侧颈部、锁骨上窝和胸骨上窝均可探及多枚大小不等的淋巴结声像，形态饱满，回声减低，皮髓结构消失，左侧较大的结节为31 mm×20 mm，右侧较大的结节为21.4 mm×14.9 mm，CDFI：可见血流信号。周围软组织回声增强。肺部CT：①纵隔和双侧肺门处占位；②双侧胸腔积液；③左肺上叶舌段纤维索条影；④右侧叶间胸膜局限性增厚。PET-CT: ①全身多发淋巴结肿大伴代谢增高(左侧咽旁间隙、左侧颌下、双侧颈部、双侧胸大小肌后方、双侧腋窝、纵隔、双肺门、胰腺周围、腹主动脉旁、双侧肾血管旁、双侧髂血管旁、双侧髂窝、双侧腹股沟)，考虑淋巴瘤；②双肺上叶和右肺中叶小结节，代谢不高，考虑炎性；双肺下叶被动性肺不张；双肺炎症及炎性条索，部分呈间质性炎变；心包腔及双侧胸腔积液。骨髓涂片和染色体未见异常。免疫分型：异常细胞占有核细胞的5.53%，为异常表型T淋巴细胞。外周血免疫分型：异常细胞占有核细胞的10.24%，为异常表型T淋巴细胞。颈部淋巴结活检病理结果：非霍奇金恶性淋巴瘤，WHO分类：ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。免疫组织化学检测结果：Ki-67(+90%)，TdT(—)，PAX-5(—), CD7(+), CD20(—), CD3(+), CD34(—), CD10(—), CD43(+), CD1a(—)，CD99(+), CK-pan(—)，CD30(+), CD15(—), EMA(—), ALK(核浆+)，Granzyme B(+)，CD21(DC+), CD2(+), CD8(—), CD5(部分+)，CD7(+)。原位杂交：EBER(—)。分子病理检测结果显示：T细胞基因重排(+)。

按照《国际儿童非霍奇金淋巴瘤分期系统(2012年)》，该患儿明确诊断为ALK阳性ALCL(Ⅳ期，R3组)。

选用APO方案，在诱导化疗后，复查全身PET-CT提示原全身多发高代谢结节大部分消失，仅双颈部有代谢稍高淋巴结，考虑肿瘤活性部分残留；骨髓免疫分型提示异常细胞占有核细胞的0.27%，外周血免疫分型提示异常细胞占有核细胞的0.13%，病情达部分缓解(partial remission, PR)，之后更换治疗方案为B-NHL-BFM-90方案，经过1个周期改良AA方案后，复查全身PET-CT，且骨髓和外周血免疫分型均转阴。

ALCL最早于1985年被提出，于1994年正式被命名^[1-2]。在组织病理学上，根据瘤细胞主要形态学特征分为3个亚型:①普通型^[3]：可见成片的大淋巴细胞，胞核呈马蹄形，染色质较少，可见多个核仁；②淋巴组织细胞型^[4]：瘤细胞体积小到中等，散在或呈小灶分布。同时伴有大量的组织细胞；③小细胞型^[5]：瘤细胞体积较小，核形不规则，部分呈脑回状，染色质致密。瘤细胞间可见散在或呈簇状分布的无明显异型性的大细胞。在遗传学方面，ALK基因位于人类染色体2p23，编码相对分子质量为200 000的成熟ALK蛋白。正常情况下ALK仅在神经系统表达，并随着脑发育成熟含量逐渐降低，文献^[6-7]报道：ALCL中ALK基因重排的阳性率为65%~85%，最常见的异常核型为t(2；5)(p23；q35)，产生有致癌性的异常ALK融合蛋白。不同于成人，90%以上的儿童ALCL有ALK基因的异常。根据2008年WHO^[8]分类:ALCL分为ALK阳性ALCL、ALK阴性ALCL和原发于皮肤的ALCL，ALK阳性的原发性系统性ALCL主要发生在20~30岁年龄段，男性多于女性，其常侵犯淋巴结及结外器官，结外器官以皮肤和骨多见，并伴有发热等症状，但肠道和中枢神经系统受累少见^[9]，采用HE染色分析时骨髓侵犯率约为11%，免疫组织化学检测侵犯率则约为30%。ALK阴性的原发性系统性ALCL更多见于年龄大的患者，而原发性皮肤性ALCL多发生在老年患者(平均年龄约为60岁)，ALK阴性且缺乏细胞毒性表型。治疗方面，ALK阳性的原发性系统性ALCL化疗疗效好，生存率较高；ALK阴性的原发性系统性ALCL治疗疗效较差，预后不良；而原发于皮肤的ALCL预后较好。儿童中，ALK阳性和ALK阴性ALCL患儿形态表现方面无明显差异，但预后明显不同。文献^[10]报道：儿童骨髓和(或)外周血ALK阳性的ALCL其无事件生存率低于ALK阴性的ALCL，另外ALK阳性与多器官受累有关，而且化疗后NPM-ALK融合基因未转阴者复发风险更高。

目前国际上ALCL治疗方案多采用ALCL99方案，该方案需采用长春花碱治疗，并将其作为维持治疗方案，其总生存率可达90%以上^[11]。但由于我国大陆地区尚无长春花碱，故本课题组首先采用了美国儿童肿瘤研究组的APO方案，在诱导化疗结束后，对患儿全面评估病情，未达完全缓解(complete remission, CR)，遂予以更换为BFM协作组的B-NHL-BFM-90方案。文献^[12]报道：采用该方案R1、R2和R3组患者5年无事件生存率分别为(81.4±6.4)%，(83.3±10)%和(75.3±9.8)%，而该患儿在1个周期化疗后，病情达CR，反应良好。近年来，随着靶向药物的深入研究，针对CD30抗原及ALK基因的药物有望成为新的治疗手段。克唑替尼是ATP竞争性的蛋白激酶抑制剂，可抑制ALK、ROS1和MET^[13-14]，是针对ALK基因的靶向治疗药物，克唑替尼目前已被批准用于ALK阳性的NSCLC，但克唑替尼治疗ALK阳性ALCL的报道较少。CLEARY等^[15]报道了1例难治ALK阳性ALCL患者，经克唑替尼治疗后达CR，后行Allo-HSCT及克唑替尼维持保持CR。文献^[16]报道：在儿童中克唑替尼应用安全性高，且治疗反应率可达88%(8/9)。但由于我国患儿家庭经济承受能力低，故在我国尚未全面推广。

文献^[17]报道：ALCL误诊率高达90%以上。其可能原因：①ALCL早期可发生结外器官侵犯，首发症状多种多样，涉及专业广泛；②肿瘤细胞释放多种细胞因子，使患儿出现白细胞升高、发热等类似炎症的表现，易与感染性疾病混淆；③盲目使用激素等。本例患儿以皮肤黏膜和淋巴结改变为首要表现，其病初鉴别诊断：①川崎病。该病典型表现包括口唇殷红，指端膜状脱屑，颈部肿大淋巴结及草莓舌，但该患儿已为10岁大女孩，且病程中无发热，入院后完善心脏彩超未见典型冠脉扩张表现，均不支持川崎病诊断；②结缔组织疾病。本类疾病多见于大女孩，以发热、皮肤黏膜改变及肌肉关节改变为主要临床表现，但皮肤黏膜改变以光敏感、溃疡为多见，与本例患儿皮肤黏膜改变不同，且本例患儿无发热及肌肉关节改变，故本病可能性不大。③其他恶性肿瘤。杨景柯等^[18]报道了1例ALK阳性ALCL误诊为横纹肌肉瘤的病例，提示可依据患者临床和病理特点，将该病与其他肿瘤进行鉴别。本例患儿最终通过淋巴结活检确诊为ALK阳性ALCL。本例患儿病初骨髓涂片及脑脊液常规生化均未见异常，但流式细胞学检查均提示可见异常表型T淋巴细胞，明确存在骨髓及神经系统受累，故分期为Ⅳ期、R3组。

综上所述，儿童ALCL发病率低，临床表现多不典型，易造成临床误诊，故临床儿科医生应提高对该病的认识，以期达到早期诊断和早期治疗的目的。