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文章信息
- 冯秀南, 袁艺, 宿凯笙, 姜振宇
- FENG Xiunan, YUAN Yi, SU Kaisheng, JIANG Zhenyu
- 系统性红斑狼疮患者外周血T淋巴细胞亚群的分布及其与疾病活动和预后的关系
- Distribution of peripheral blood T lymphocyte subsets of patients with systemic lupus erythematosus and its relationships with disease activity and prognosis
- 吉林大学学报(医学版), 2019, 45(06): 1415-1421
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2019, 45(06): 1415-1421
- 10.13481/j.1671-587x.20190637
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文章历史
- 收稿日期: 2019-06-12
系统性红斑狼疮(systemic lupurs erythematosus,SLE)是一种自身免疫性疾病,SLE患者容易出现多脏器受累,包括皮肤、关节、中枢神经系统和肾脏,发病机制尚不明确[1]。目前国内外多项研究[2-4]表明:淋巴细胞亚群分布异常与SLE发病有关,T淋巴细胞的异常可能是SLE发病的重要因素,CD4+T淋巴细胞的数量和功能失衡是T淋巴细胞免疫功能异常的重要原因,因此分析T淋巴细胞亚群与SLE的关系[5]有重大意义。本研究对100例SLE患者外周血CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞计数进行检测,分析不同临床亚型SLE患者T淋巴细胞亚群表达的差异,评估T淋巴细胞亚群表达对SLE患者疾病活动度及预后的影响,目前在国内外尚无相关报道。本研究旨在明确T淋巴细胞亚群与SLE疾病活动性存在密切关联及其基线水平与疾病预后不良具有一定的关联,为SLE临床诊治提供重要依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2015年12月—2018年12月本科收治的100例SLE患者的临床资料。纳入标准: ①诊断符合1997年美国风湿病学会SLE分类标准[6];②SLE疾病活动性指标(systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI)评分≥5分;③纳入前未经过系统的类固醇激素或免疫抑制剂治疗。排除标准:①同时患有其他风湿病或重叠综合征等风湿免疫系统疾病、肿瘤和严重感染等疾病;②SLEDAI评分<5分;③目前正在规范治疗的SLE患者。
1.2 疾病活动性和预后判定标准SLE疾病活动性分期:根据SLEDAI 2K评分系统[7]评估疾病活动性,SLEDAI评分0 ~4分为稳定期,5~ 9分为轻度活动期,10~ 14分为中度活动期,≥ 15分为重度活动期。SLE疾病预后分为临床缓解和预后不良。临床缓解定义为SLEDAI评分≤4分,包括完全缓解、临床无激素缓解和临床有激素缓解。预后不良为出现疾病复发或死亡[8]。依据ZEN等[9]的研究将临床缓解分为3类:①完全缓解,即SLEDAI-2K=0,可以使用抗疟药;②临床无激素缓解,即临床静止血清学活动(serologically active clinical qu iescent, SACQ),表现为血清学阳性,临床表现为稳定期,即最大SLEDAI-2K为4,允许使用抗疟药和免疫抑制剂;③临床有激素缓解,在SACQ基础上允许使用抗疟药和免疫抑制剂,激素(泼尼松)用量不超过5 mg·d-1。SLE复发[10]:病情稳定后SLEDAI评分较之前升高≥3分,或者新出现皮肤和口腔溃疡、浆膜炎、关节炎、发热、中枢神经系统改变、血管炎、肾炎及肌炎、血小板计数≤60×109L-1,溶血性贫血(血红蛋白 < 70 g·L-1),或再次需要起始或增强免疫抑制剂治疗或需要住院治疗。
1.3 资料收集收集本科收治100例初诊SLE患者实验室检查结果,包括外周血CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞和CD3+T淋巴细胞计数及CD4+/CD8+ T淋巴细胞比值,红细胞数、淋巴细胞(lymphocyte, LY)、白细胞、血小板、补体C3、C4、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、IgA、IgM和IgG等。
1.4 SLE患者T淋巴细胞计数利用抗原抗体特异性反应原理,采用CD系列(CD3/4/8)细胞检测玻片(上海汇中细胞生物科技有限公司产品),通过Bm系列生物显微镜(型号BM200, 南京江南永新光学有限公司)对CD3+、CD4+和CD8+T淋巴细胞进行计数,本实验室T淋巴细胞亚群计数参考范围:CD3+T淋巴细胞(1 012~2 428)μL-1,CD4+T淋巴细胞(540~1224)μL-1,CD8+T淋巴细胞(312~1 060)μL-1,CD4+ / CD8+T淋巴细胞比值为0.91~2.43。
1.5 随访随访方法包括门诊复诊病历查询、住院病历查询和电话随访,随访时间为12个月,每3个月进行电话随访或者门诊病历查询患者相关情况,以12个月为随访截止终点。100例入组患者随访78例,失访22例。在随访终点结合患者临床表现和检验结果对其进行SLEDAI评分,根据评分结果对预后情况分组。根据不同的分类标准将患者分为狼疮肾炎组和非狼疮肾炎组、关节和非关节受累组、皮肤和非皮肤受累组、血液系统和非血液系统受累组、不同疾病活动度SLE组、预后不良组和临床缓解组。
1.6 统计学分析采用SPSS22.0统计软件进行统计学分析。对于患者的性别和病史等分类指标采用频数(构成比)进行描述。不同组别SLE患者T淋巴细胞亚群计数呈非正态分布,以M(P25,P75)表示,两组间比较应用Mann-whitney秩和检验,三组样本比较应用Kruskal-wallis秩和检验, 治疗前后SLE患者CD4+T淋巴细胞计数两组比较采用Wilcoxon符号秩和检验,T淋巴细胞亚群的相关性分析采用Spearman相关分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 SLE患者基本临床特征100例SLE患者中,男性3例,女性97例,男女比例为1:32.3,年龄17~65岁,平均年龄(35.92±12.27)岁,病程24(2~48)个月。100例SLE患者中有狼疮肾炎41例(41%)、关节炎47例(47%)、脱发4例(4%)、黏膜溃疡19例(19%)、胸膜炎5例(5%)、心包炎3例(3%)、发热24例(24%)、胃肠道血管炎2例(2%)。
2.2 不同临床亚型SLE患者T淋巴细胞亚群计数 2.2.1 狼疮肾炎组和非狼疮肾炎组患者T淋巴细胞亚群计数100例SLE患者中,狼疮肾炎组41例,非狼疮肾炎组59例;狼疮肾炎组SLE患者CD3+T淋巴细胞计数为6.08(4.44, 8.78)×102μL-1,非狼疮肾炎组SLE患者CD3+T淋巴细胞计数为9.04(5.76, 12.04)×102μL-1,两组比较差异有统计学意义(Z=-2.458,P=0.014);狼疮肾炎组SLE患者CD4+T淋巴细胞计数为2.58(2.05,4.26)× 102μL-1,非狼疮肾炎组SLE患者CD4+T淋巴细胞计数为4.48(2.36,5.92)×102μL-1,两组比较差异有统计学意义(Z=-2.421,P=0.015);狼疮肾炎组SLE患者CD8+T淋巴细胞计数为3.94(1.97,3.70)×102μL-1,非狼疮肾炎组SLE患者CD8+T淋巴细胞计数为4.08(2.68,7.62)×102μL-1,两组比较差异有统计学意义(Z=-2.161,P=0.031);狼疮肾炎组SLE患者CD4+/CD8+T淋巴细胞比值为0.90(0.75,1.58),非狼疮肾炎组SLE患者CD4+/CD8+T淋巴细胞比值为1.03(0.69,1.58), 两组比较差异无统计学意义(Z=-0.192,P=0.848)。
2.2.2 关节和非关节受累组SLE患者T淋巴细胞亚群计数100例SLE患者中,关节受累组47例,非关节受累组53例; 关节受累组SLE患者CD3+T淋巴细胞计数为6.60(5.76,9.06)×102μL-1,非关节受累组SLE患者CD3+T淋巴细胞计数为9.28(5.47,15.52)×102μL-1,两组比较差异有统计学意义(Z=-2.093,P=0.036);关节受累组SLE患者CD4+T淋巴细胞计数为2.64(2.08,4.56)×102μL-1,非关节受累组SLE患者CD4+T淋巴细胞计数为4.40(2.21,5.89)×102μL-1,两组比较差异有统计学意义(Z=-2.063,P=0.039);关节受累组SLE患者CD8+T淋巴细胞计数为3.24(1.80,4.08)×102μL-1,非关节受累组SLE患者CD8+T淋巴细胞计数为3.80(2.38,5.83)×102μL-1,两组比较差异有统计学意义(Z=-1.255,P=0.210);关节受累组SLE患者CD4+/CD8+T淋巴细胞比值为0.89(0.72,1.58),非关节受累组SLE患者CD4+/CD8+T淋巴细胞比值为1.04(0.69,1.60),两组比较差异无统计学意义(Z=-0.603,P=0.546)。
2.2.3 皮肤和非皮肤受累组SLE患者T淋巴细胞亚群计数100例SLE患者中,皮肤受累组47例,非皮肤受累组53例;皮肤受累组SLE患者CD8+T淋巴细胞计数为3.94(2.83,6.02)×102μL-1,非皮肤受累组SLE患者CD8+T淋巴细胞计数为2.88(2.08,4.08)×102μL-1,两组比较差异有统计学意义(Z=-2.461,P=0.014);皮肤受累组SLE患者CD3+T淋巴细胞计数为7.16(4.66,9.04)×102μL-1,非皮肤受累组SLE患者CD3+T淋巴细胞计数为9.44(5.67,11.42)×102μL-1,两组比较差异有统计学意义(Z=-1.791,P=0.073);皮肤受累组SLE患者CD4+T淋巴细胞计数为3.12(2.20,5.28)×102μL-1,非皮肤受累组SLE患者CD4+T淋巴细胞计数为4.34(2.05,5.63)×102μL-1,两组比较差异无统计学意义(Z=-0.760,P=0.447);皮肤受累组SLE患者CD4+/ CD8+T淋巴细胞比值为1.14(0.80,1.59),非皮肤受累组SLE患者CD4+/ CD8+T淋巴细胞比值为0.84(0.65,1.41), 两组比较差异无统计学意义(Z=-1.623,P=0.105)。
2.2.4 血液系统和非血液系统受累组SLE患者T淋巴细胞亚群计数100例SLE患者中,血液系统受累组90例,非血液系统受累组10例;血液系统受累组SLE患者CD3+T淋巴细胞计数为7.36(4.80,10.64)×102μL-1,非血液系统受累组SLE患者CD3+T淋巴细胞计数为11.86(10.75,17.24)×102μL-1,两组比较差异有统计学意义(Z=-2.790,P=0.003);血液系统受累组SLE患者CD4+T淋巴细胞计数为3.44(2.00,5.32)× 102μL-1,非血液系统累组SLE患者CD4+T淋巴细胞计数为5.24(3.61,8.75)×102μL-1,两组比较差异有统计学意义(Z=-1.981,P=0.047);血液系统受累组SLE患者CD8+T淋巴细胞计数为3.20(2.28,4.84)×102μL-1,非血液系统受累组SLE患者CD8+T淋巴细胞计数为6.54(4.74,8.34)×102μL-1,两组比较差异有统计学意义(Z=-2.918,P=0.002);血液系统受累组SLE患者CD4+/CD8+T淋巴细胞比值为0.97(0.72,1.58),非血液系统受累组SLE患者CD4+/CD8+ T淋巴细胞比值为0.78(0.63,1.30),2组比较差异无统计学意义(Z=-0.884,P=0.386)。
2.3 T淋巴细胞亚群计数与SLE患者临床相关指标的相关性CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞计数及CD4+/CD8+T淋巴细胞比值与IgG、IgM、补体C4、ESR和CRP水平无直线相关关系(P>0.05)。CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞计数与SLE患者SLEDAI评分呈负相关关系(r=-0.391, P=0.001;r=-0.360, P=0.002;r=-0.315, P=0.029)。CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞与C3水平呈正相关关系(r=0.407, P=0.001;r=0.395, P=0.01;r=0.254, P=0.035)。CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞计数与SLE患者LY水平呈正相关关系(r=0.717, P=0.000;r=0.617, P=0.000;r=0.299, P=0.000)。CD4+/CD8+T淋巴细胞比值与SLE患者IgA水平呈正相关关系(r=0.247, P=0.041)。见表 1。
Item | r | ||||||||
SLEDAI | IgG | IgA | IgM | C3 | C4 | ESR | LY | ||
CD3+T lymphocytes | -0.391** | 0.051 | 0.069 | 0.054 | 0.407** | 0.174 | -0.042 | 0.717** | |
CD4+T lymphocytes | -0.360** | 0.109 | 0.174 | 0.127 | 0.395** | 0.110 | -0.059 | 0.617** | |
CD8+T lymphocytes | -0.315** | 0.011 | -0.051 | -0.009 | 0.254* | 0.154 | 0.022 | 0.299** | |
CD4+/CD8+ | 0.019 | 0.143 | 0.247* | 0.154 | 0.145 | -0.072 | -0.067 | -0.018 | |
*P < 0.05,**P < 0.01. |
100例SLE患者处于轻度活动期者36例(36%,轻度活动组), 处于中度活动期者31例(31%,中度活动组, 处于重度活动期者33例(33%,重度活动组);轻度活动组SLE患者CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞计数分别为5.32(3.39,6.46)× 102μL-1、5.32(3.39,6.46)×102μL-1及4.84(2.78,6.80)×102μL-1;中度活动组SLE患者CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞计数分别为7.74(4.60,10.18)×102μL-1、3.94(1.95,5.85)×102μL-1和3.34(2.39,5.60)×102μL-1;处于重度活动期者CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞计数分别6.04(4.50,7.92)×102μL-1、2.52(2.04,4.22)× 102μL-1和2.92(1.86,3.72)×102μL-1;SLE患者不同疾病活动度期者CD3+ T淋巴细胞、CD4+ T淋巴细胞和CD8+ T淋巴细胞计数之间比较差异均有统计学意义(χ2=10.145,P=0.006; χ2=7.481,P=0.024; χ2=7.591,P=0.022)。重度活动期组SLE患者外周血CD3+ T淋巴细胞、CD4+ T淋巴细胞和CD8+ T淋巴细胞计数低于轻度活动组(P < 0.05)。
2.5 预后不良组与临床缓解组SLE患者外周血T淋巴细胞亚群计数78例患者中,预后不良者26例(预后不良组),缓解者52例(临床缓解组)。预后不良组SLE患者CD3+T淋巴细胞计数为6.50(4.59,9.24)×102μL-1,临床缓解组SLE患者CD3+T淋巴细胞计数为8.44(6.60,12.32)×102μL-1,两组比较差异有统计学意义(χ2=1.969,P=0.049);预后不良组SLE患者CD4+T淋巴细胞计数为2.58(2.22,4.29)×102μL-1,临床缓解组SLE患者CD4+T淋巴细胞计数为5.04(2.48,5.88)×102μL-1,两组比较差异有统计学意义(χ2=-2.051,P=0.040);预后不良组SLE患者CD8+T淋巴细胞计数为3.06(2.30,5.41)×102μL-1,临床缓解组SLE患者CD8+T淋巴细胞计数为3.68(2.32,5.12)× 102μL-1,两组比较差异无统计学意义(χ2=-0.731,P=0.650);预后不良组SLE患者CD4+/CD8+T淋巴细胞比值为0.91(0.67,1.65),持续缓解组SLE患者CD4+/CD8+T淋巴细胞比值为1.14(0.80,1.59),两组比较差异无统计学意义(Z2=-0.883,P=0.377);经1年治疗后临床缓解组SLE患者CD4+T淋巴细胞计数为6.66(5.74,7.84)×102μL-1,较基线水平高,两组比较差异有统计学意义(P < 0.05),预后不良组SLE患者治疗后CD4+T淋巴细胞计数为3.61(2.82,5.34)×102μL-1,较基线水平略高,两组比较差异无统计学意义(P=0.407)。
3 讨论本研究探讨了T淋巴细胞亚群分布在不同临床亚组SLE患者中的分布特点,发现T淋巴细胞亚群与SLE疾病活动性有密切关联,并在国内外首次发现CD4+T淋巴细胞水平与SLE患者的预后有关,提示T淋巴细胞亚群有可能成为SLE疾病活动性和预后判断的新标志物。
SLE是一种以结缔组织弥漫性免疫炎症损伤为特征的慢性自身免疫性疾病[10]。女性发病率为男性的10倍。获得性免疫在SLE的发展过程中起重要作用[11],其机制涉及T淋巴细胞和B淋巴细胞的失调导致的大量产生抗自身蛋白和DNA的抗体以及免疫复合物的形成和T淋巴细胞的浸润[12]。T淋巴细胞和B细胞在SLE的发病和进展过程中起关键作用[13]。T淋巴细胞[11]介导细胞和体液免疫,CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞功能的失衡干扰了免疫动态平衡和免疫系统反应,CD4+T淋巴细胞也称为T辅助细胞(Th),在适应性免疫反应、吸引和激活其他免疫细胞中起关键作用,CD4+ T淋巴细胞能促使B淋巴细胞在病理条件下产生免疫球蛋白G抗体,并能与多种器官和组织中的自身抗原结合;CD8+T淋巴细胞也称为杀伤T淋巴细胞,产生毒性颗粒,诱导携带病原体的细胞凋亡和死亡,因此,自身反应B淋巴细胞的过度激活呈T淋巴细胞依赖性,提示T淋巴细胞功能紊乱在SLE的发生发展中起重要作用,CD4+T淋巴细胞或CD8+T淋巴细胞计数影响SLE疾病的进展,这些细胞的功能也在类似的调节中起作用。KAILASHIYA等[14]发现SLE患者脱发和口腔溃疡与CD4+T淋巴细胞低水平有明显的相关性,本文作者也发现不同临床亚型SLE患者中T淋巴细胞亚群分布有所不同,本研究中肾脏受累组SLE患者的CD3+ T淋巴细胞、CD4+ T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞计数低于非肾脏受累组,关节受累组SLE患者CD3+ T淋巴细胞和CD4+ T淋巴细胞计数低于非关节受累组,皮肤病变组SLE患者CD8+ T淋巴细胞计数低于非皮肤病变组,血液系统受累组SLE患者CD3+ T淋巴细胞、CD4+ T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞计数低于非血液受累组,提示SLE患者不同的靶器官受累可能与不同种类T淋巴细胞亚群分布差异有关,为进一步细化T淋巴细胞亚群在SLE中作用机制的研究奠定了临床基础。
SONAWALE等[15]研究表明:CD4+T淋巴细胞百分比随着疾病活动度的逐渐稳定而逐渐升高,治疗后可达到正常水平;蔡茂文等[16]研究表明SLE患者CD4+/CD8+T淋巴细胞比值、CD4+T淋巴细胞计数与SLEDAI评分呈负相关关系。上述研究均提示CD4+ T淋巴细胞亚群可能反映SLE疾病的严重程度;这与本研究结果一致,本研究结果显示:CD4+ T淋巴细胞亚群与SLE疾病活动度SLEDAI评分呈负相关关系,重度活动期SLE患者CD4+ T淋巴细胞计数明显降低。目前关于CD8+T淋巴细胞亚群在SLE中的作用目前尚无明确统一的研究结果,SHAH等[17]研究表明:CD8+ T淋巴细胞计数与SLEDAI评分呈正相关关系,而蔡茂文等[16]研究表明:CD8+T淋巴细胞计数与SLEDAI评分无明显相关关系。游弋等[18]研究表明:CD8+T淋巴细胞计数与SLEDAI评分呈负相关关系。杨亚敏等[19]研究表明:SLE患者在活动期外周血CD8+T淋巴细胞百分率升高。本研究结果显示:CD8+T淋巴细胞计数与SLEDAI评分呈负相关关系,重度活动期SLE患者CD8+T淋巴细胞计数减少,而CD4+T/CD8+T淋巴细胞与评分无相关关系,CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞和CD8+ T淋巴细胞计数与C3、LY水平呈正相关关系。各个临床研究之间的差异可能与单中心小规模研究以及入组标准各不相同有关,尚需要进一步多中心大规模临床研究加以证实。
本研究结果显示:预后不良组SLE患者CD4+T淋巴细胞计数低于临床缓解组,即使经过12个月的系统规范治疗,预后不良组SLE患者CD4+T淋巴细胞计数仍低于临床缓解组,提示SLE患者基线期CD4+T淋巴细胞计数降低与12个月内不良预后有关,但其机制尚待进一步研究,可能的原因:① Th1/Th2细胞的分化与失衡,初始CD4+T淋巴细胞受到抗原刺激后可产生Th1、Th2、Th17和调节性T淋巴细胞(regulatory T cell, Treg)等向不同方向分化的细胞。Th1细胞产生的主要细胞因子有白细胞介素2(interleukin-2, IL-2)、肿瘤坏死因子β(tumor necrosis factor-β, TNF-β)和干扰素γ(interferon gamma, IFN-γ)介导细胞免疫;Th2细胞产生的主要细胞因子IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13介导体液免疫。在SLE的发展进程中,Th1/Th2细胞处于失衡状态,CD4+T淋巴细胞计数减少可能与Th1、Th2细胞分化失衡有关,但平衡的偏离方向目前尚有争议[20]。研究[21]提示活动期SLE患者外周血Th1细胞计数降低而Th2细胞计数升高,免疫紊乱趋向Th2型。② Th17/Treg细胞的分化与平衡参与SLE发病[22],Th17细胞是一种以分泌IL-17为主与炎症反应有关的细胞,还可分泌IL-23、IL-6、IL-18以及TNF-α等发挥重要功能;Treg细胞分泌的主要细胞因子IL-10和转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)介导免疫耐受[23]。活动期SLE患者外周血中Th17细胞表达水平升高而Treg细胞表达水平降低,在低疾病活动期和缓解期患者中也存在Th17/Treg细胞平衡失调。CD4+T淋巴细胞计数减少可能与Th17、Treg细胞分化失衡有关,并且免疫改变可能先于疾病活动的临床症状和实验室检测结果[24]。
综上所述,T淋巴细胞亚群与SLE患者的疾病活动性有密切关联,其中CD4+T淋巴细胞计数与SLE患者的预后有关,基线期CD4+T淋巴细胞患者的计数低可能提示SLE患者1年内预后不良。监测SLE患者外周血淋巴细胞亚群计数的变化有助于全面了解患者的免疫状态,对正确判断病情和指导临床治疗有重要意义。
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