脂肪组织不仅是能量储存库，而且是强大的内分泌代谢库，可分泌多种脂肪因子，如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素6(IL-6)、脂联素和网膜素等^[1]。脂肪因子可通过调节糖脂代谢、胰岛素信号通路及炎症反应，在代谢综合征、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和动脉粥样硬化性心血管病等疾病中发挥重要作用^[2]。在代谢紊乱和肥胖状态下，脂肪因子的循环水平失调^[1]。脂联素可以调节物质代谢、炎症反应和增加胰岛素敏感性^[2-3]，但脂联素缺乏的动物模型依然表现出适度的调节模式^[3]，这种补偿性作用可能是由补体C1q /肿瘤坏死因子相关蛋白(complement C1q/tumor necrosis factor-related protein, CTRP)家族完成^[4-5]，且使脂肪因子成为重要的生物标志物和潜在的药物靶点。目前，脂肪因子与胰岛素抵抗及其相关疾病的关系以及在降低血糖、调节血脂和提高胰岛素敏感性等方面的作用成为研究热点，而且新的脂肪因子不断被发现。CTRP是WONG等^[6]在2004年发现的一种脂肪细胞因子超家族，目前共发现15个家族成员(CTRP1~15)^[6-9]。其中CTRP13是CTRP家族中新发现的一种高度保守的脂肪因子^{[3, 7]}，生理状态下CTRP13被认为是一种保护因子，参与调节糖脂代谢和增强胰岛素敏感性^[10]，对抑制食物摄取和减低体质量也有至关重要的作用^[11]。与脂联素不同，目前对CTRP13的功能及作用机制国内外少有报道，现对CTRP13自发现以来的研究进展进行综述，以期为进一步探索CTRP13的生物学作用和信号通路提供新的思路。

1 CTRP13的分子结构和聚合形式

CTRP13是一种高度保守的分泌型蛋白，与其他CTRP家族成员有相似的分子结构，均具有4个共同结构域，分别为1个指导蛋白分泌的信号肽(signal peptide, SP)、1个短的N末端可变结构域、1个由17个重复甘氨酸-X-Y(17 Gly-X-Y)组成的胶原样结构域和1个与补体蛋白C1q同源的C末端球形结构域^{[5-6, 12]}，这个球形区域是CTRP发挥生物学功能的主要结构域^{[3, 10]}。小鼠CTRP13基因的大小为9 800 bp，由2个外显子组成，位于染色体2A1上^[10]。CTRP13与其密切相关的CTRP家族成员CTRP10在球状结构域具有89%氨基酸同一性；斑马鱼与人类之间CTRP13功能性C1q结构域中具有96%氨基酸同一性^[10]；CTRP13的明显保守性意味着其具有至关重要且高度保守的功能。

CTRP13也是一种多聚体蛋白质，具有C1q结构域的所有CTRP蛋白家族成员均形成三聚体作为其基本结构单元，其N-末端的半胱氨酸残基通过二硫键进一步形成高级别低聚体复合物参与蛋白质形成^[12]，由于CTRP家族成员之间结构的相似性，有些CTRP家族成员还可形成异源三聚体复合物^[13]。在还原剂作用下，CTRP13在免疫印迹上作为具有表观相对分子质量36000的单体迁移；在不存在还原剂的情况下，CTRP13作为二硫键连接的二聚体、三聚体和更高级的多聚体在免疫印迹上迁移；在异源表达系统中，CTRP13作为二硫键连接的寡聚蛋白分泌；在体外共表达时，分泌的CTRP13与CTRP10形成异源多聚体复合物，形成的复合物稳定而不再变化^{[5, 10, 12]}，这种物理联系是特定的，但是否也发生在体内有待进一步研究。

2 CTRP13的组织分布和表达调控

CTRP13主要由脂肪组织和大脑中的基质-血管细胞产生，在小鼠多种组织(脾脏、肝脏、肾脏、睾丸、眼睛、淋巴结、子宫、大脑和脂肪组织以及11、15和17 d胚胎)中均有表达，其中以大脑和白色脂肪组织表达最丰富。而人类CTRP13主要表达于脂肪组织，其次在心脏、大脑、肺脏、肝脏、脾脏、胰腺、肾脏、骨骼肌、前列腺、结肠、胚胎和CD4等细胞中也有少量表达^[10]。WEI等^[10]研究发现：在表征的CTRP中，CTRP13的转录和循环水平具有显著的性别二态性表达模式，与雄性小鼠比较，雌性小鼠具有更高的CTRP13转录和循环水平，表明性激素可能在调节体内CTRP13的表达中发挥作用。与女性比较，男性更容易患肥胖和糖尿病^[7]，而CTRP13性别二态性表达模式是否也存在于人类仍需要进一步研究。

代谢性疾病中脂肪因子表达失调。WEI等^[10]发现：在缺乏瘦素的肥胖小鼠中，CTRP13 mRNA表达和循环水平明显升高，提示CTRP13在能量代谢中具有重要作用。BYERLY等^[11]研究显示：禁食可以降低小鼠下丘脑CTRP13的表达，而高脂饮食则可以上调其表达，推测其升高可能是肥胖小鼠脂肪增加引起的。部分胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮)可能增加脂联素水平^[14]，在此基础上，WEI等^[10]发现：罗格列酮也能增加成熟脂肪细胞中CTRP13的表达，可能与CTRP13的胰岛素敏化作用有关。

3 CTRP13的主要生物学功能 3.1 CTRP13参与糖代谢

WEI等^[10]研究显示：CTRP13在胰岛素介导的葡萄糖摄取中具有有利作用，CTRP13可以通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)，促进肝细胞、脂肪细胞和骨骼肌细胞在基础状态下及胰岛素刺激状态下对葡萄糖的摄取；可以通过抑制c-Jun蛋白氨基末端激酶磷酸化，增加胰岛素敏感性，改善高脂诱导的胰岛素抵抗^[15]；重组CTRP13通过抑制葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-pase)和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)的表达，减少肝细胞糖异生，导致葡萄糖生成减少^[10]。FADAEI等^[16]基于多变量模型研究显示：糖代谢参数中的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和糖化血红蛋白(HbA1c)是血清CTRP13水平的阴性预测因子。以上研究结果均表明CTRP13具有维持葡萄糖稳态的作用。

3.2 CTRP13参与脂代谢

血清CTRP13水平与不利的脂质谱[体质量指数(body mass index, BMI)、内脏脂肪、总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotrasferase, AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)和γ-谷氨酰转移酶测定(glutaminyl transferase, γ-GT)]呈负相关关系，与高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)水平和脂联素血浆浓度呈正相关关系^[16-18]，表明CTRP13与脂质代谢之间存在密切的联系。内脏脂肪是血清CTRP13水平的一种重要阴性预测因子^[16]，因此内脏脂肪组织体积的增加可能与血清CTRP13水平的降低有关。同时，CTRP13还可通过诱导AMPK磷酸化刺激脂肪酸氧化^[18]，从而影响脂质代谢。在体外原代腹膜巨噬细胞中，CTRP13补充剂可减少氧化的低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)摄取^[19]，提示CTRP13可能参与腹膜巨噬细胞摄取LDL。FADAEI等^[18]研究表明：BMI是血清CTRP13水平的独立阴性预测因子，提示血清CTRP13水平可能在肥胖和炎症条件下被下调。但有研究^[10]显示：肥胖小鼠的CTRP13 mRNA表达水平升高，这种矛盾可能源自样本类型的差异，具体机制需要后续研究进一步阐明。

3.3 CTRP13作为厌食信号调节食物摄取和体质量

BYERLY等^[11]研究发现：小鼠脑室内注射重组CTRP13可抑制食物摄取并降低体质量，提示CTRP13是小鼠大脑中一种新型的厌食因子，厌食小鼠体内能量消耗减少，大脑CTRP13 mRNA的表达水平降低，而喂食高脂饮食后其CTRP13 mRNA表达水平上调，这种调节食物摄取的功能是通过CTRP13和促进食欲的神经肽相关蛋白(orexigenic neuropeptide agouti-related protein，AgRP)相互调节实现的——CTRP13的中枢给予抑制AgRP的表达，而AgRP的中枢给予增加CTRP13的表达。因此，当AgRP上调下丘脑CTRP13表达时可能反过来限制AgRP介导的食物摄入^[20]，上述研究结果表明：CTRP13和AgRP形成神经反馈环以调节食物摄入，进一步调节全身能量平衡，推测在肥胖条件下血清CTRP13水平可能被下调。然而，有研究^[10]显示：雄性ob/ob小鼠的CTRP13 mRNA表达水平升高，这种相反结论可归因于人类和啮齿动物研究的不同性质。在小鼠中枢神经系统中CTRP13具有如此重要的功能，人类与小鼠CTRP13在功能性C1q结构域中具有96%的氨基酸同一性并且共享组织表达谱^[10]，在人类中枢神经系统中是否也存在CTRP13调节食物的摄入及体质量，需要进一步研究证实。

4 CTRP13在疾病中的表达变化 4.1 CTRP13与糖尿病

BAI等^[17]发现：新诊断的T2DM患者与年龄和BMI匹配的正常对照组血清CTRP13水平比较差异无统计学意义；但有研究^{[16-17, 21]}显示：T2DM患者CTRP13的循环水平明显降低，且与已知的T2DM指数，如空腹血糖、HbA1c和HOMA-IR呈负相关关系。同时，使用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析^[21]显示：CTRP13可以作为区分T2DM和健康个体的生物标志物。动物实验^[17]证实：在肥胖小鼠中CTRP13水平代偿性升高，而在糖尿病小鼠中CTRP13水平则明显降低；CTRP13不仅可抑制糖异生酶的表达而降低糖异生，还可减轻棕榈酸诱导的胰岛素抵抗，增强棕榈酸处理的细胞中胰岛素刺激的Akt磷酸化，并在Akt水平上通过抑制SAPK/JNK应激信号传导途径改善游离脂肪酸诱导的胰岛素抗性^[10]。尽管目前的研究无法确定低水平CTRP13与胰岛素抵抗和T2DM相关联的确切机制，但可能与CTRP13在调节葡萄糖代谢、胰岛素信号传导和食物摄入中的作用有关^{[10, 20]}。

4.2 CTRP13与非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)

NAFLD是一种慢性进行性肝病，包括单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎、纤维化和肝硬化^[22]，NAFLD患者常伴有代谢紊乱、肥胖和肝脏脂肪堆积。近年来，CTRP蛋白已被描述为NAFLD基于组织的标志物之一^{[1, 23]}。CTRP13转基因小鼠通过降低TG水平抵抗高脂饮食喂养导致的肝硬化^[21]和肥胖，CTRP13也参与调节肝脏脂质代谢和胰岛素抵抗等病理过程，SHANAKI等^[16]研究发现：CTRP13与NAFLD的代谢因素，如BMI、内脏脂肪、HOMA-IR、TG、颈动脉内膜厚度(cIMT)及肝脏硬度(LS)呈明显负相关关系，提示CTRP13与NAFLD相关联。研究^[16]显示：与对照组比较，NAFLD组CTRP13循环水平较低，即使在调整NAFLD组患者年龄、BMI和血清脂联素后，这种差异仍存在。此结果与WEI等^[10]和BYERLY等^[11]报道的观察结果不一致，其发现瘦素缺乏小鼠的血浆CTRP13水平降低，这种差异可能是由于样本类型的差异造成的。AN等^[24]观察性研究结果显示：NAFLD患者血浆CTRP13水平明显高于正常对照组，且与较高水平的AST、ALT和TG有关联。以上研究结果之间存在不一致的原因目前尚不清楚，其原因可能与研究对象的遗传背景有关，也可能与不同研究所选用的样本量大小和检测方法有关，还可能与不同致病因素和病情的轻重程度有关。

4.3 CTRP13与心血管疾病

CTRP13可以调节糖脂代谢，但其在冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)中发挥作用的研究仍较少。FADAEI等^[18]首次研究报道了CTRP13与CAD的相关性，结果显示：CAD患者血清CTRP13水平降低，且CTRP13水平与TC、TG、LDL-C呈明显负相关关系，而与HDL-C呈正相关关系。HDL-C水平的降低是T2DM血脂异常的一个重要方面，也是CAD的一种重要危险因素^[20]。研究^[18]显示：HDL-C是血清CTRP13水平的一种重要阳性预测因子，然而两者间的关系仍需要进一步验证。该结果与之前关于CTRP家族其他成员与人类CAD相关性的研究^[25-26]结果一致，进一步阐明了CTRP13可能在CAD发病机制中发挥重要作用。在调整CAD风险因素后，这种相关性仍然存在。脂质代谢、胰岛素抵抗和炎症因子(TNF-α和IL-6)在动脉粥样硬化的发生中发挥重要作用^[27]，CTRP13的循环水平与上述2种炎症因子存在负相关关系，且TNF-α是血清CTRP13水平的阴性预测因子^[18]；内皮脂肪酶在动脉粥样硬化性疾病中起着重要作用^[28]，BAI等^[17]发现：内皮脂肪酶可以调节血清CTRP13水平，表明CTRP13与血管性疾病之间有关联；CTRP13通过降解自噬溶酶体依赖性白细胞分化抗原36(cluster of differentiation36，CD36)抑制动脉粥样硬化^[19]，其可能是CTRP13参与CAD发病的潜在机制。另外，cIMT是亚临床动脉粥样硬化的标志物，研究^[16]显示：CTRP13与cIMT呈负相关关系，故CTRP13是cIMT的显著阴性预测因子，推测亚临床动脉粥样硬化与血清CTRP13水平降低有关。以上研究结果提示：CTRP13在CAD的发病中发挥一定作用，但CTRP13与血管性疾病之间的作用机制需要进一步研究。

5 展望

自2004年WONG等^[6]发现CTRP超家族后，由于其成员具有各自独特的生物学功能，CTRP成为目前研究热点。CTRP13作为一种高度保守的新型脂肪因子，广泛表达于人体和小鼠组织细胞中，其可以促进葡萄糖的摄取并抑制糖异生，也可增加胰岛素敏感性来改善胰岛素抵抗并降低食物摄取以减轻体质量，在代谢紊乱性疾病中发挥着重要作用。尽管CTRP13的研究已经持续多年，但CTRP13是通过何种受体将其信号传递至细胞内尚不清楚。有研究^[29-30]显示：CTRP13是脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)拮抗剂，可以与Toll样受体4结合减轻炎症反应；在肥胖和胰岛素抵抗的T2DM小鼠中，肝脏脂联素受体(adponectin receptor, AdipoR)的表达水平明显降低^[15]，提示CTRP13可能通过AdipoR激活AMPK发挥作用。然而，目前关于CTRP13的研究尚处于初期阶段，CTRP13在机体代谢调节中的重要性尚存在一定争议，其可能的受体、胞内信号通路及病理生理意义等有待于多层面的深入研究。随着对CTRP13的进一步研究，将会把代谢性疾病、心血管疾病及炎症性疾病等的认识提高到一个新高度，为疾病的诊疗提供新途径。