2019, Vol. 45扩展功能
文章信息
- 任芳萍, 蒋延文
- REN Fangping, JIANG Yanwen
- 雾化吸入N-乙酰半胱氨酸在老年慢性阻塞性肺疾病急性加重患者治疗中的应用
- Application of N-acetylcysteine inhalation in treatment of elderly patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease
- 吉林大学学报(医学版), 2019, 45(05): 1141-1145
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2019, 45(05): 1141-1145
- 10.13481/j.1671-587x.20190528
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文章历史
- 收稿日期: 2018-12-26
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)已越来越成为影响人们生活质量和寿命的主要慢性疾病。COPD患者极易反复加重，并发感染，严重影响患者的身心健康，加重医疗负担。气道黏性分泌物增加是COPD重要的病理生理基础，可使气流速度降低和肺功能恶化，增加COPD患者急性加重、死亡和预后不良的风险[1]。老年COPD人群中气道分泌物增加十分普遍，故老年慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者治疗期间病情易反复，容易并发支气管及肺部感染，并且随着年龄的增长病死率明显升高，成为高危患者和临床难题。研究[2-3]显示：COPD患者机体内的氧化应激程度随着病情发展而变化，AECOPD患者体内的氧化应激程度明显高于稳定期COPD患者。而N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)不仅具有黏液溶解和促排的作用，还可抗炎及减轻应激反应[4]，因此能否通过应用NAC改善COPD患者临床效果成为研究热点。此前的研究[5-8]多集中于稳定期COPD的应用，口服NAC3个月以上对COPD稳定期患者肺功能及生活质量有一定改善，口服黏液溶解剂或促排剂可以改善稳定期COPD患者第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)及临床症状，减少AECOPD的发生，且安全性良好，但对患者炎症指标无明显影响。目前尚无短期应用NAC对老年AECOPD患者临床症状、肺功能改善及动脉血气影响等方面的报道。老年AECOPD患者易并发气道分泌物增加和感染，导致严重的临床后果。因此本研究通过探讨雾化吸入NAC对老年AECOPD患者临床症状、肺功能、动脉血气、住院时间、院内感染发生率和静脉皮质醇激素使用率等的影响，阐明常规雾化吸入NAC对老年AECOPD患者动脉血气及临床症状的改善作用，为老年AECOPD患者的进一步优化治疗提供参考依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2015年8月—2017年6月本科住院的老年患者(年龄＞75岁)为研究对象，符合中华医学会呼吸病学分会制定的COPD诊治指南中AECOPD诊断标准。AECOPD定义为COPD患者基线呼吸困难、咳嗽和(或)咳痰情况超过日常变异范围，临床和(或)实验室检查排除可以解释这些症状突然变化的其他特异疾病。
1.2 纳入及排除标准纳入标准：①年龄＞75岁的老年AECOPD患者；②肺功能检查中FEV1占预计值百分比(FEV1%pred)为30%~50%，即GOLD 3级的患者。排除标准：①AECOPD(Ⅲ级)[9]；②根据AECOPD诊治中国专家共识需要使用全身激素者(外周血嗜酸性粒细胞增高者)；③根据AECOPD诊治中国专家共识需要使用抗生素者(a.同时出现以下3种症状:呼吸困难加重、痰量增加和脓性痰；b.仅出现以上3种症状中的2种但包括脓性痰这一症状；c.需要有创或无创机械通气)[9]；④近期使用过生物制剂和免疫抑制剂者，或并发胃溃疡、支气管哮喘、免疫缺陷病、活动性结核、恶性肿瘤、严重肝肾疾病和严重心脏疾病者。本研究经本院伦理委员会批准，所有入组患者参与本研究前知情并同意参加此项研究，并签署知情同意书。
1.3 研究对象分组本研究拟定纳入90例患者，采用SPSS 18.0随机数字法产生90个随机数，按照从小到大等分为NAC组和对照组。根据患者纳入时间先后顺序获取随机数字并进入相应组别，符合入组标准的患者陆续进入观察。研究期内共纳入AECOPD患者78例，其中NAC组40例，对照组38例。本研究采用受试者单盲设计。
1.4 治疗方案2组患者均给予控制性氧疗[持续鼻导管给氧2 L·min－1或使动脉血氧饱和度(SaO2)>90%]、吸入等剂量支气管扩张剂(噻托溴铵粉吸入剂18g，吸入，每日1次；异丙托溴铵溶液500g，雾化吸入，每日3次；沙丁胺醇雾化吸入溶液5 mg，雾化吸入，每日3次；布地奈德混悬液1 mg，雾化吸入，每日3次)等常规治疗。NAC组患者同时给予NAC溶液0.3 g，雾化吸入，每日2次；对照组患者给予生理盐水3 mL，雾化吸入，每日2次。
1.5 分析指标2组患者在研究开始和结束时均检测以下项目：①动脉血气分析，包括血氧分压(PaO2)和动脉血二氧化碳分压(PaCO2)及其各自的改善值；②肺功能检查，包括FEV1、FEV1%pred及其各自的改善值；③临床COPD问卷调查(CCQ)评分及其改善值；④静脉皮质醇激素使用率、院内感染发生率和住院天数等。
1.6 统计学分析采用SPSS 18.0统计软件进行统计学分析。2组患者PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1%pred、CCQ评分和住院天数以x ±s表示，2组间样本均数比较采用两独立样本t检验；静脉皮质醇激素使用率和院内感染发生率均为计数资料, 组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 2组患者一般资料2组患者平均基线年龄超过80岁，且男性多于女性，2组患者年龄、性别分布和体质量比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 1。
| Group | n | Age(year) | Sex | Body mass(m/kg) | |
| Male | Female | ||||
| Control | 38 | 80.4±4.5 | 23 | 15 | 69.0±10.4 |
| NAC | 40 | 81.1±4.3 | 26 | 14 | 68.0±8.7 |
2组患者治疗前PaO2和PaCO2基线值比较差异无统计学意义(P=0.868，P=0.876)。与治疗前比较，2组患者治疗后PaO2均明显升高(P＜0.01)，PaCO2明显降低(P＜0.01)。NAC组PaO2改善值明显高于对照组(P=0.033)，NAC组PaCO2改善值与对照组比较差异无统计学意义(P=0.977)。见表 2。
| (x ±s, P/mmHg) | ||||||||
| Group | n | PaO2 | PaCO2 | |||||
| Before treatment | After treatment | Difference value | Beforetreatment | After treatment | Difference value | |||
| Control | 38 | 59.5±4.6 | 66.7±5.7△ | 7.2±1.6 | 47.5±4.7 | 40.9±3.6△ | -6.5±2.9 | |
| NAC | 40 | 59.7±3.5 | 68.1±4.6△ | 8.4±2.0* | 47.3±4.5 | 40.8±2.8△ | -8.5±2.8 | |
| * P＜0.05 vs control group; △ P＜0.01 vs before treatment. | ||||||||
2组患者治疗前FEV1和FEV1%pred基线水平比较差异无统计学意义(P=0.764, P=0.755)。2组患者治疗后FEV1和FEV1%pred均较治疗前升高，但差异无统计学意义(P＞0.05)。NAC组患者FEV1改善值和FEV1%pred改善值与对照组比较差异无统计学意义(P=0.353，P=0.435)。见表 3。
| (x ±s) | ||||||||
| Group | n | FEV1(V/L) | FEV1%pred(η/%) | |||||
| Before treatment | After treatment | Difference value | Before treatment | After treatment | Difference value | |||
| Control | 38 | 1.15±0.35 | 1.26±0.24 | 0.11±0.05 | 38.25±5.45 | 44.25±3.45 | 6.00±0.41 | |
| NAC | 40 | 1.13±0.26 | 1.25±0.36 | 0.12±0.06 | 37.12±4.56 | 43.12±5.78 | 6.01±0.32 | |
治疗前NAC组与对照组患者基线CCQ评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)；与对照组比较，治疗后NAC组患者CCQ评分明显降低(P＜0.05)，CCQ评分改善值明显升高(P＜0.05)。2组患者院内静脉皮质醇激素使用率、院内感染发生率和住院天数比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 4。
| Group | n | CCQ | Rate of intravenous steroid infusion[n(η/%)] | Incidence of hospital infection[n(η/%)] | Hospitalization duration (t/d) | ||
| Before treatment | After treatment | Difference value | |||||
| Control | 38 | 36±4 | 25±5 | -11±2 | 8(21.1) | 3(7.9) | 9.0 |
| NAC | 40 | 38±3 | 20±4 | -18±3* | 10(25.0) | 2(5.0) | 9.1 |
| * P＜0.05 vs control group. | |||||||
COPD是以持续存在气流受限为特征，且气流受限呈进行性发展，其与有害颗粒或气体所致气道与肺部的慢性炎症反应有关[10]。COPD患者存在的气道分泌物增多且黏稠是杯状细胞增多和黏膜下腺体增生所致。气道分泌物增多可致反复咳嗽，使呼吸肌疲劳，呼吸困难加重；分泌物增多，也容易使细菌定植，免疫力低下时出现感染。气道慢性炎症、氧化应激和黏液高分泌状态可导致气道重构、小气道狭窄和肺实质损伤，是COPD发病的关键因素，最终引起支气管肺结构及其功能进行性恶化[11]。在老年人群中，气道分泌物增加和感染是影响预后的重要因素[12]。AECOPD过程中，气道感染扮演重要角色，多为病毒感染，约50%患者可发生细菌感染[13-14]，后者在促进黏膜分泌、纤毛功能异常和上皮炎症反应中发挥重要作用。此外，氧化应激反应和炎症反应在AECOPD中亦发挥重要作用[15]。COPD患者体内的氧化/抗氧化系统异常，氧化水平升高，过多的氧化剂破坏血清中的蛋白酶抑制剂，使黏蛋白分泌增多，从而使气道内分泌物的黏性增加，分泌物不易排出，氧化剂过高还可以造成严重的肺功能损害[16]。NAC是L-半胱氨酸和谷胱甘肽的前体物质，具有抑制肺部炎症、弹性蛋白酶活性、气道上皮增厚和重构及抗氧化的作用，也是有效的黏液溶解剂和促排痰剂，广泛用于支气管炎及COPD患者痰量明显增多的情况，有助于COPD的控制治疗，还具有抗病毒和改善抗感染药物效果等作用[17-18]。目前研究[4]显示：稳定期COPD患者使用NAC可以改善临床症状，降低急性发作加重频率。雾化吸入可使NAC更快速、更高浓度到达病变部位，故吸入治疗效果更好。对于AECOPD患者，NAC的用药指征为痰液黏稠或痰量明显增多，这与抗细菌感染治疗指征相重叠，忽视了NAC在抗氧化、抗炎症和抗感染等方面的治疗作用。临床诊治过程中有部分AECOPD患者痰量未明显增多，无抗感染和化痰指征，但此类患者尤其是老年患者中，由于其气道损害较重，肺功能较差，更易感染且呼吸道症状易反复加重。因此对于无痰量明显增加的老年AECOPD患者常规使用雾化吸入NAC治疗有探索价值。
本研究结果显示：NAC改善了患者PaO2及CCQ评分。COPD患者长期耐受CO2潴留，对于呼吸中枢的调节更多依赖于PaO2的降低，因此PaO2的改善与主观症状改善有关，与CCQ评分中得到的结果相一致，表明NAC的使用可以改善AECOPD患者的生活质量[19]。因此在老年非细菌感染AECOPD患者中常规雾化吸入NAC可以改善氧分压和临床症状。既往的研究[11]显示：NAC常用于黄脓痰明显增多患者，此类患者与急性气管感染患者难以区分，因此NAC在AECOPD治疗中的使用价值尚未明确。本研究中，纳入患者起始无明显黄脓痰等感染征象，排除了急性气管感染需要使用抗生素的患者，故本研究结果对于支持NAC在AECOPD治疗中可改善患者症状具有重要意义。
本研究结果显示：治疗前2组患者肺功能指标无明显差异，与稳定期COPD患者观察的结果[20]不一致，可能与治疗时间有关，稳定期COPD患者口服NAC长达6~12个月，可以充分发挥NAC的抗氧化、抗炎和抗感染作用。与“大剂量NAC(0.9 g，每日2次)可以改善AECOPD患者肺功能”[21]的结论也不相符，可能与NAC组使用NAC剂量偏小有关。
本研究中2组老年患者住院期间静脉皮质醇激素使用率、院内感染发生率和住院天数比较差异均无统计学意义，即NAC的短期使用对于老年AECOPD患者治疗的近期临床转归无明显影响。本研究结果显示：雾化吸入NAC治疗可以改善气道症状，减少炎症反应，促进分泌物的咳出，但未出现静脉皮质醇激素使用率和院内感染发生率和住院天数的降低，原因可能为NAC的作用相对有限，亦或需要大样本量的研究。本研究的不足之处在于观察指标以临床数据为主，缺少AECOPD治疗期间的分子生物学证据，如谷胱甘肽、脂多糖和核因子κB(nuclear factor κB, NF-κB)等，后者可为NAC的治疗效应进行机制上的验证。
综上所述，老年AECOPD患者常规雾化吸入NAC可以改善PaO2和临床症状，但对于疾病转归及肺功能未见明显影响。
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