2019, Vol. 45扩展功能
文章信息
- 胡晓, 於秋燕, 徐文, 王春红, 金立方, 金鑫, 李小丰, 王秀丽, 于晓艳, 李景贺
- HU Xiao, YU Qiuyan, XU Wen, WANG Chunhong, JIN Lifang, JIN Xin, LI Xiaofeng, WANG Xiuli, YU Xiaoyan, LI Jinghe
- 骨髓增殖性肿瘤患者JAK2V617F突变与临床特征的关联性分析及其临床意义
- Correlation analysis on JAK2V617F mutation and clinical features in patients with myeloproliferative neoplasms and its clinical significance
- 吉林大学学报(医学版), 2019, 45(05): 1106-1112
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2019, 45(05): 1106-1112
- 10.13481/j.1671-587x.20190523
-
文章历史
- 收稿日期: 2018-11-28
2. 吉林大学药学院实验药理与毒理学教研室, 吉林 长春 130021
2. Department of Experimental Pharmacology and Toxicology, School of Pharmacy, Jilin University, Changchun 130021, China
骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm, MPN)是一类血液系统的克隆增殖性疾病，可累及一系或多系的骨髓造血祖细胞，临床表现多样。最常见的BCR/ABL融合基因阴性的MPN包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)[1]。2005年BAXTER等[2]首先发现BCR/ABL阴性MPN中JAK2V617F基因突变率高达50%以上，PV患者中JAK2V617F突变率大于90%，ET和PMF患者中JAK2V617F突变率为50%~65%[3-4]，且与MPN的发生发展有密切关联。目前MPN的最新指南已将JAK2V617F突变列为PV、ET和PMF的主要诊断标准之一[5]。本研究除常规研究JAK2V617F突变与MPN患者年龄、性别和血细胞计数方面的关联性外，还分析JAK2V617F突变与PT和APTT等凝血指标之间的联系，同时还对JAK2V617F突变的MPN患者进行PV、ET和PMF的组间比较，这在国内研究中较为少见。
1 资料与方法 1.1 研究对象入选标准：①2012年3月—2018年3月就诊于吉林大学第二医院肿瘤血液科疑似MPN患者；②诊断依据：2012年3月—2016年5月就诊的疑似MPN患者根据2008版WHO造血和淋巴组织肿瘤分类标准进行诊断[6]，2016年6月—2018年3月就诊的疑似MPN患者根据2016版WHO髓样肿瘤和白血病分类标准进行诊断[5]。排除标准：①不具备JAK2V617F突变状态、性别、年龄、白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、D-二聚体、脾肿大及血栓栓塞临床资料的患者；②既往接受过MPN系统治疗的患者；③并发再生障碍性贫血(AA)和骨髓增生异常综合征(MDS)等其他恶性血液系统疾病患者。
1.2 检测方法和分组将高度疑似MPN患者的骨髓3 mL置于EDTA-K2管，委托北京海斯特检验公司进行JAK2V617F检测，检测设备为美国安捷伦Mx3005p实时荧光定量PCR仪，检测方法为等位基因特异性PCR(AS-PCR)法，检测灵敏度为3%的细胞有杂合子突变。结合基因检测结果、实验室检查和临床表现将确诊的170例MPN患者分为PV(n=68)、ET(n=88)和PMF(n=14)3组，根据JAK2V617F突变检测结果，在每组中分为JAK2V617F突变型组和野生型组，分别研究PV、ET和PMF组患者中JAK2V617F突变型与野生型在性别分布、年龄、白细胞水平、血红蛋白计数、血小板计数、PT、APTT、D-二聚体水平、脾肿大和血栓栓塞发生率方面的差别。
1.3 统计学分析采用R 3.5.2软件进行统计学分析。JAK2V617F突变型和野生型患者病种类型、性别分布、脾肿大和既往血栓栓塞发生率组间比较采用χ2检验，如果理论频数小于5，采用Fisher确切概率法。患者年龄、白细胞计数、血红蛋白计数、血小板计数、PT、APTT和D-二聚体水平等数据均不符合正态性分布，以中位数(中位数95%可信区间)表示，2组间比较采用Wilcoxon秩和检验，3组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验。检验水准为a=0.05。在进行3组间两两比较时，使用Bonferroni法对检验水准进行矫正，检验水准为α＝0.0167。
2 结果 2.1 JAK2V617F突变在MPN患者中的分布在MPN患者中JAK2V617F的总突变率为68.2%，PV、PMF和ET组患者JAK2V617F突变率分别为72.1%、68.1%和50.0%，PV组患者JAK2V617F突变率高于其他2组，但差异无统计学意义(P=0.281)。见表 1。
| [n(η/%)] | ||||
| Disease | n | Mutation type(n=116) | Wild type(n=54) | P |
| PV | 68 | 49(42.2) | 19(35.2) | 0.281 |
| ET | 88 | 60(51.7) | 28(51.9) | |
| PMF | 14 | 7(6.0) | 7(13.0) | |
与JAK2V617F野生型PV患者比较，JAK2V617F突变型PV患者男性多见，发病年龄增加(P＜0.01)，白细胞和血小板计数升高(P＜0.01)，PT和APTT明显延长(P＜0.01)，脾肿大发生率升高(P＜0.05)，但在血红蛋白计数、D-二聚体水平和血栓栓塞方面差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 2。
| Characteristic | Mutation type(n=49) | Wild type(n=19) | Statistics(χ2/Z) | P |
| Gender | ||||
| Male | 25(51.0%) | 18(94.7%) | 9.45 | 0.002 |
| Female | 24(49.0%) | 1(5.3%) | ||
| Age(year) | 61(53-68) | 48(38-55) | -3.57 | ＜0.01 |
| White blood cells(×109 L-1) | 13.40 (11.30-16.60) | 8.20 (6.25-9.30) | -5.17 | ＜0.01 |
| Hemoglobin[ρB/(g·L-1)] | 195.0 (185.0-205.0) | 201.0 (189.0-213.0) | -1.08 | 0.280 |
| Platelets(×109 L-1) | 395.8 (291.0-469.0) | 171.0 (139.0-212.2) | -5.34 | ＜0.01 |
| PT(t/s) | 12.00 (11.30-13.20) | 11.10 (10.15-11.50) | -3.04 | 0.002 |
| APTT (t/s) | 43.30 (38.80-50.10) | 37.00 (33.40-40.50) | -3.18 | 0.002 |
| D-dimer[ρB/(mg·L-1)] | 0.480 (0.280-1.980) | 0.560 (0.340-1.585) | -0.05 | 0.962 |
| Splenomegaly | ||||
| No | 20(40.8%) | 14(73.7%) | 4.67 | 0.035 |
| Yes | 29(59.2%) | 5(26.3%) | ||
| Thromboembolism | ||||
| No | 16(32.7%) | 10(52.6%) | 1.55 | 0.214 |
| Yes | 33(67.3%) | 9(47.4%) | ||
与JAK2V617F野生型ET患者比较，JAK2V617F突变型ET患者白细胞计数升高(P＜0.01)，血红蛋白水平降低(P＜0.01)，APTT延长及血栓栓塞事件发生率升高(P＜0.05)，但性别分布、年龄、血红蛋白水平、PT、D-二聚体水平和脾肿大发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 3。
| Characteristic | Mutation type(n=60) | Wild type(n=28) | Statistics(χ2/Z) | P |
| Gender | ||||
| Male | 25(41.7%) | 16(57.1%) | 1.27 | 0.175 |
| Female | 35(58.3%) | 12(42.9%) | ||
| Age(year) | 62(54-68) | 58(47-64) | -1.57 | 0.117 |
| White blood cells(×109L-1) | 13.15 (10.60-19.25) | 9.40 (7.20-11.43) | -3.56 | ＜0.01 |
| Hemoglobin[ρB/(g·L-1)] | 146.0 (134.0-156.2) | 117.0 (105.8-132.5) | -4.34 | ＜0.01 |
| Platelets(×109L-1) | 791.0 (666.2-1 025.2) | 897.0 (705.0-1 288.0) | -1.28 | 0.200 |
| PT(t/s) | 11.85 (11.20-12.65) | 11.60 (10.68-12.22) | -1.51 | 0.130 |
| APTT (t/s) | 35.30 (32.17-39.62) | 33.40 (30.88-36.17) | -2.41 | 0.016 |
| D-dimer [ρB/(mg·L-1)] | 0.555 (0.355-1.250) | 0.690 (0.343-2.335) | -1.04 | 0.299 |
| Splenomegaly | ||||
| No | 36(60.0%) | 21(75.0%) | 1.28 | 0.257 |
| Yes | 24(40.0%) | 7(25.0%) | ||
| Thromboembolism | ||||
| No | 20(33.3%) | 19(67.9%) | 7.87 | 0.005 |
| Yes | 40(66.7%) | 9(32.1%) | ||
与JAK2V617F野生型PMF患者比较，JAK2V617F突变型PMF患者发病年龄增加(P＜0.05)，白细胞和血小板计数升高(P＜0.05)，但性别分布、血红蛋白水平、PT、APTT、D-二聚体、脾肿大和血栓栓塞发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 4。
| Characteristic | Mutation type(n=7) | Wild type(n=7) | Statistics(χ2/Z) | P |
| Gender | ||||
| Male | 2(28.6%) | 5(71.4%) | - | 0.290 |
| Female | 5(71.4%) | 2(28.6%) | ||
| Age(year) | 71(67-73) | 52(48-61) | -2.22 | 0.026 |
| White blood cells(×109L-1) | 32.30 (17.40-60.95) | 3.00 (2.30-4.20) | -3.44 | ＜0.01 |
| Hemoglobin[ρB/(g·L-1)] | 111.0 (96.5-119.5) | 79.0 (64.5-91.5) | -1.60 | 0.110 |
| Platelets(×109L-1) | 239.0 (186.0-378.0) | 60.0 (39.5-109.0) | -2.38 | 0.018 |
| PT(t/s) | 13.10 (12.05-13.50) | 13.00 (11.30-14.25) | -0.58 | 0.564 |
| APTT (t/s) | 36.90 (32.40-39.35) | 30.20 (26.65-30.90) | -1.47 | 0.141 |
| D-dimer[ρB/(mg·L-1)] | 0.770 (0.395-5.105) | 0.760 (0.570-4.435) | -0.13 | 0.898 |
| Splenomegaly | ||||
| No | 0(0.0%) | 3(42.9%) | - | 0.192 |
| Yes | 7(100.0%) | 4(57.1%) | ||
| Thromboembolism | ||||
| No | 2(28.6%) | 6(85.7%) | - | 0.103 |
| Yes | 5(71.4%) | 1(14.3%) | ||
| “-”:No data. | ||||
JAK2V617F突变型PV患者较JAK2V617F突变型ET和PMF患者血红蛋白水平更高(P＜0.01，P＜0.01)，更易伴有APTT延长(P＜0.01，P=0.009)；JAK2V617F突变型ET患者较JAK2V617F突变型PV和PMF患者血小板计数更高(P＜0.01，P＜0.01)；与JAK2V617F突变型PMF患者比较，JAK2V617F突变型ET患者更易伴有脾肿大(P=0.003)；JAK2V617F突变型PMF患者较JAK2V617F突变型PV和ET患者发病年龄更大(P=0.016，P=0.013)，白细胞计数更高(P=0.005，P=0.008)。但3组患者性别分布、既往血栓栓塞发生率、PT及D-二聚体水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表 5。
| Characteristic | PV(n=49) | ET(n=60) | PMF(n=7) | P | Comparison of P value between groups | ||
| PV vs ET | PV vs PMF | ET vs PMF | |||||
| Splenomegaly | 29(59.2%) | 24(40.0%) | 7(100.0%) | 0.003 | 0.072 | 0.036 | 0.003 |
| White blood cells (×109L-1) | 13.40 (11.30-16.60) | 13.15 (10.60-19.25) | 32.30 (17.40-60.95) | 0.015* | 0.509 | 0.005 | 0.008 |
| Hemoglobin [ρB/(g·L-1)] | 195.0 (185.0-205.0) | 146.0 (134.0-156.2) | 111.0 (96.5-119.5) | ＜0.01 | ＜0.01 | ＜0.01 | 0.006 |
| Platelets(×109 L-1) | 395.8 (291.0-469.0) | 791.0 (666.2-1 025.2) | 239.0 (186.0-378.0) | ＜0.01 | ＜0.01 | 0.083 | ＜0.01 |
| APTT(t/s) | 43.30 (38.80-50.10) | 35.30 (32.17-39.62) | 36.90 (32.40-39.35) | ＜0.01 | ＜0.01 | 0.009 | 0.862 |
| Age(year) | 61 (53-68) | 62 (54-68) | 71 (67-73) | 0.038 | 0.841 | 0.016 | 0.013 |
| Female | 24(49.0%) | 35(58.3%) | 5(71.4%) | 0.426 | |||
| Thromboembolism | 33(67.3%) | 40(66.7%) | 5(71.4%) | 1.000 | |||
| PT(t/s) | 12.5±2.00 | 12.1±1.20 | 14.0±3.6 | 0.176 | |||
| D-dimer[ρB/(mg·L-1)] | 1.52±1.95 | 1.05±1.55 | 5.89±10.67 | 0.623 | |||
JAK2属于JAK家族，是一种非受体型酪氨酸激酶，由1 132个氨基酸残基组成[7-8]。在7个JAK2同源区(JAK homology, JH)中JH1和JH2与JAK2V617F基因突变关系最为密切，其中JH1区有酪氨酸激酶活性，而JH2区为假激酶区，JH2区对JH1区有抑制作用[9]。各种原因导致JAK2基因中第1 849位的鸟嘌呤被胸腺嘧啶替换，破坏BsaX1结构，在翻译过程中导致JH2结构域第617位的缬氨酸被苯丙氨酸所替代，结构发生改变，导致功能异常，JH2区失去对JH1区的抑制作用[10-11]。JAK2蛋白过度磷酸化，导致下游的JAK-STAT5信号通路持续激活。多数MPN患者均伴有JAK-STAT信号通路的激活[12]。导致细胞对促红细胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)等细胞因子敏感度增高，细胞增殖活性明显增强，血细胞大量生长，从而出现临床上的MPN症状[2]。此外，近期研究[13]显示：约4%的PV患者还伴有JAK2第12号外显子的突变。
在本研究中，MPN患者JAK2V617F总突变率为68.2%，其中在PV患者中的突变率最高，为72.1%，在PMF和ET患者中的突变率分别为68.1%和50.0%，其中在PMF和ET患者中的突变率与国外相近，但在PV患者中的突变率低于国外研究结果[4]，与贾晓阳等[14]及尹春荣等[15]报道较为一致。JAK2V617F突变在PV患者中的诊断价值较高，但在ET和PV患者中需更加关注钙网蛋白(CALR)及生成素受体(MPL)基因突变情况，提高确诊率。
既往研究结果显示：在PV患者中，白细胞计数[16]、年龄和既往血栓病史[17]是PV患者血栓形成的影响因素，MARCHIOLI等[18]根据PV患者诊断时年龄是否大于60岁及既往血栓病史分为低危组和高危组。在本研究中，JAK2V617F突变的PV患者中位年龄为60岁，且白细胞计数均值接近15×109L-1，故考虑患者再发血栓的风险更高，需积极抗凝治疗，但本研究中JAK2V617F突变的PV患者更易发生PT和APTT延长，考虑出血的风险高，故在JAK2V617F突变的PV患者应慎重考虑抗凝治疗，并密切关注出血风险。既往多项国外研究[19-21]表明：JAK2V617F突变的PV患者与野生型患者在性别、年龄和脾肿大方面均未见明显差异，但入组患者中JAK2V617F突变率均大于90%，本研究中，PV患者JAK2V617F突变率仅为72.1%，故对于国内JAK2V617F突变的PV患者的发病特征尚需进一步研究。
PASSAMONTI等[22]研究结果显示：年龄≥60岁、白细胞计数≥11×109L-1和既往有血栓病史是ET患者生存期的独立预后危险因素。在本研究中，JAK2V617F突变的ET患者中位年龄大于60岁，白细胞计数均值大于11×109L-1，且既往血栓发生率更高，由此考虑JAK2V617F突变的ET患者较野生型患者生存期更短。虽然PASSAMONTI等[22]指出JAK2V617F突变对于ET患者的生存无明显影响，但由于本研究入组的ET患者年龄较小、白细胞计数较低且既往血栓病史发生率较低，故JAK2V617F突变对于ET患者生存期的影响需进一步随访观察。
在PMF患者中，根据CERVANTES等[23]推荐的国际预后评分系统(IPSS)评价显示：年龄≥65岁、白细胞计数>25×109L-1以及外周血中幼稚细胞≥1%均为不良生存的独立预后因素，评分为0、1、2和3分分别对应低危组、中度危险组1、中度危险组2和高度危险组。与JAK2V617F野生型PMF患者比较，JAK2V617F突变型PMF患者平均年龄≥65岁，白细胞计数均值>25×109L-1，由此可见，JAK2V617F突变的PMF患者较野生型患者更易归入中度危险组2及高度危险组，故考虑JAK2V617F突变型患者生存期较野生型患者更短。但RUMI等[24]和TEFFERI等[25]研究显示：JAK2V617F突变型PMF患者和CALR突变患者的生存期较短，但优于“三阴型”的PMF患者，与MPL突变的PMF患者生存期比较差异无统计学意义。上述研究结果显示：影响PMF患者的预后因素较为复杂，尚需进一步完善。
既往多项研究[16, 22-23]显示：MPN患者发病年龄越大，白细胞计数和血栓栓塞发生率越高则预后越差。在本研究中，JAK2V617F突变型PMF患者较JAK2V617F突变型及PV和ET患者发病年龄更大，白细胞计数更高，故考虑JAK2V617F突变型PMF患者较另外2种亚型患者生存更差，与TEFFERI等[25]的研究结果一致。另外本研究显示：JAK2V617F突变型PV患者较JAK2V617F突变型ET和PMF患者更易伴有APTT延长，而APTT主要与凝血途径有关，故考虑JAK2V617F突变型PV患者更易激活凝血途径发生出血。
综上所述，MPN是一组临床表现多样、生存期相对较长的恶性血液系统疾病，JAK2V617F突变广泛存在于MPN患者中并与其临床特征存在密切关系。JAK2V617F突变型MPN患者的临床特征与野生型患者明显不同；JAK2V617F突变型PV、ET和PMF患者临床特征也不尽相同，JAK2V617F突变型PV患者更易发生APTT延长，JAK2V617F突变型PMF患者发病年龄更大、白细胞计数更高。
综上所述，对于JAK2V617F突变的报道多见于散发病例，随着二代基因测序技术的发展，需要进行多中心联合研究来揭示JAK2V617F等多种突变与MPN之间的本质联系。
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