2019, Vol. 45扩展功能
文章信息
- 于秀艳, 万广财, 孙洪帅, 朱华, 高海燕, 吴雪峰
- YU Xiuyan, WAN Guangcai, SUN Hongshuai, ZHU Hua, GAO Haiyan, WU Xuefeng
- 纤维蛋白原与乳腺癌患者预后关系的Meta分析
- Relationship between fibrinogen and prognosis of breast cancer patients:A Meta-analysis
- 吉林大学学报(医学版), 2019, 45(05): 1092-1097
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2019, 45(05): 1092-1097
- 10.13481/j.1671-587x.20190521
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文章历史
- 收稿日期: 2019-03-03
乳腺癌是发生在乳腺腺上皮的恶性肿瘤，在全球，乳腺癌是女性发病率最高的癌症之一，其10年生存率为73.4%[1]。在全世界癌症死亡的病例中，乳腺癌导致死亡病例数占23%[2]。乳腺癌的发病是一种复杂的过程，是由多个步骤和多种基因共同参与的结果，原癌基因激活或抑癌基因失活可能为乳腺癌的主要病因[2]。乳腺癌治疗方法主要有放疗、化疗、手术和内分泌治疗等[3]，虽然其治疗方法发展迅速，但是乳腺癌患者的存活率仍然不容乐观。因此急需一种切实有效的方法来判断乳腺癌的预后。纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)是由肝细胞合成和分泌的一种糖蛋白，是参与凝血和止血过程中的重要蛋白。Fib受到炎症反应和机体感染的影响，并与肿瘤发生发展、转移和黏附密切关联。Fib浓度的增加能够增强肿瘤的侵袭性，高Fib血症与恶性肿瘤患者的进展和预后不良有关[4-5]。近年来有多位学者研究了Fib表达水平对乳腺癌患者预后的影响，但研究结果一直存在争议，因此本文作者通过Meta分析对相关研究进行系统评价，以确定Fib是否与乳腺癌患者的预后不良有关，为乳腺癌患者预后判断提供循证医学依据。本研究在国内外为首次报道。
1 资料与方法 1.1 纳入和排除标准纳入标准：①乳腺癌诊断明确；②研究应评估Fib与乳腺癌患者预后之间的关系; ③提供相对风险比(hazard ratio，HR)值和95%置信区间(confidence interval，CI)[6]；④提供Fib的表达水平和乳腺癌患者总生存期(overall survival，OS)。排除标准：①重复分析或者重复数据的研究；②缺乏关键信息的研究；③文献质量过低的研究[7]；④综述和摘要。
1.2 文献检索本研究检索了PubMed、Embase、Cochrane图书馆和中国知网(CNKI)等数据库。检索策略为主题词与自由词相结合方式；中文检索词：“纤维蛋白原”、“乳腺癌”、“乳腺肿瘤”和“乳腺恶性肿瘤”；英文检索词：“Fib”、“Fibrinogen”、“breast cancer”和“mammary cancer”。查询更多关联研究，同时手动检索书目和评论。检索时限均为建库至2019年1月。
1.3 数据提取由2名研究人员检查每篇关联文章并收集信息，如果意见不统一，待共同商议后解决。文章中获得的基本信息：姓名、第一作者、出版年份、基线样本的平均年龄、患者人数、随访时间、研究地点、HR值和95%CI。如果同一篇文章报告了多个HR值，选择充分调整的HR值。
1.4 质量评价采用纽卡斯尔-渥太华质量评估量表(Newcastle-Ottawa quality assessment scale，NOS)评估Meta分析中每项研究的质量[8-9]。该量表从3个维度(选择、可比性和暴露)的8项方法评估每项研究。得分为6分或以上的研究纳入本Meta分析。2名研究人员分别对所有研究进行评估和评分，如出现分歧则讨论后解决。
1.5 统计学分析采用STATA 14.0软件进行异质性检验和Meta分析。各项研究中提取HR值和95%CI，用于OS分析。Cochran Q和I2[10]是判断纳入研究异质性大小的2个指标[6]。若各研究间不存在异质性(P≥0.10，I2＜50%)，采用固定效应模型计算总效应量；若存在异质性(P＜0.10，I2>50%)，采用随机效应模型计算总效应量；对研究地域进行亚组分析；采用Begg’ s检验评估发表偏移(Begg’ s，P＜0.05)。检验水准为α=0.05。
2 结果 2.1 文献检索结果按照上述纳入标准共检索出1 000篇文献，其中PubMed数据库319篇、EMbase数据库289篇、Cochrane图书馆205篇和CNKI数据库187篇。剔除重复发表的文章579篇；通过阅读标题和摘要，剔除无关性研究325篇；通过阅读全文，剔除无预后数据文章88篇，最终，本次Meta分析研究共纳入8篇文献。具体筛选流程和结果见图 1。
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| 图 1 文献筛选流程图 Fig. 1 Flow chart of literature screening |
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本次研究共纳入8篇文献，包括7篇英文文献，1篇中文文献。发表年限为2015－2018年，研究地区包括亚洲、美洲和欧洲。这8项研究中共有158 204例患者，并且每项研究都探讨了Fib表达水平与乳腺癌患者预后的关系。不同研究中随访时间不同，最长随访时间为174个月。见表 1。
| First author | Year | Region | No. of patients | Median age(year) | Follow up(month) | HR estimation | NOS score |
| KABAT G C, et al.[11] | 2015 | America | 5 606 | 62.7 | 72 | HR for OS | 7 |
| KRENN-PILKO S, et al.[12] | 2015 | Asia | 520 | 59.2 | 96 | HR for OS | 7 |
| WEN J H, et al.[13] | 2015 | Asia | 2 073 | 49.0 | 75 | HR for OS | 7 |
| ALLIN K H, et al.[14] | 2016 | Europe | 84 000 | 58.0 | 115 | HR for OS | 7 |
| MEI Y, et al.[15] | 2016 | Asia | 485 | 47.0 | 66 | HR for OS | 8 |
| TOBIAS D K, et al.[16] | 2017 | America | 39 876 | 54.5 | 120 | HR for OS | 7 |
| GRAF M E, et al.[17] | 2018 | Europe | 25 540 | 50.8 | 174 | HR for OS | 8 |
| LIU H, et al.[18] | 2018 | Asia | 104 | NA | 60 | HR for OS | 6 |
| HR：Hazard ratio; OS：Overall survival; NOS：Newcastle-Ottawa quality assessment scale. | |||||||
纳入的8项研究[11-18]均报道了Fib表达水平对乳腺癌患者OS的影响。合并效应指标用HR表示。I2 =58.4%，P=0.019，存在异质性，采用随机效应模型进行分析，高表达水平Fib明显增加了乳腺癌患者死亡风险，合并HR值为1.37(95%CI：1.14, 1.64，Z=3.36，P=0.001)。见图 2。
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| 图 2 Fib表达水平与乳腺癌患者OS关系的森林图 Fig. 2 Forest plot of relationship betweenexpression level of Fib and OS of breast cancer patients |
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为了探讨研究中纳入文献是否会影响整体结果，本研究进行敏感性分析，排除1篇纳入文献，观察研究结果的变化[19]。敏感性分析结果显示：合并HR值及HR95%CI均无明显变化，与原结果一致，提示上述8项研究结果比较稳定。见图 3。
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| 图 3 Fib表达水平与乳腺癌患者OS关系的Meta分析敏感性分析森林图 Fig. 3 Forest plot of sensitivity analysis of Meta analysis on relationship between expression level of Fib and OS in breast cancer patients |
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亚组分析时，按地域进行分组，结果显示：美洲组/欧洲组共纳入4项研究，合并HR值为1.21，HR95%CI：1.03, 1.42，异质性检验，I2=35.5%，Z=2.33，P=0.02，表明纳入的4项研究间的异质性较低；亚洲组纳入4项研究，合并HR值为1.83，HR95%CI：1.23, 2.72，Z=3.00，P=0.003，研究间存在异质性(I2=57.1%)。本研究中，亚洲组HR值大于美洲组/欧洲组HR值，与美洲组/欧洲组比较，亚洲组的高表达水平Fib明显增加了乳腺癌患者死亡风险。见图 4。
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| 图 4 Fib表达水平与乳腺癌患者OS关系的Meta分析亚组分析森林图 Fig. 4 Forest plot of subgroup analysis of Meta analysis on relationship between expression level of Fib and OS in breast cancer patients |
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Fib表达水平与乳腺癌患者预后关系的Meta分析漏斗图显示：大部分的散点分布在漏斗中轴附近或中轴附近较对称位置，无明显的发表偏移[20]，研究结果比较可靠(Begg’ s检验，Z=1.61，P=0.108)。见图 5。
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| 图 5 Fib表达水平与乳腺癌患者OS关系的Meta分析漏斗图 Fig. 5 Funnel plot of Meta analysis on relationship between expression level of Fib and OS in breast cancer patients |
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在中国，乳腺癌呈常见、多发的趋势，每年死亡人数高达7万，其中女性占98.3%[19]。乳腺癌形成主要是多基因、多因素共同作用的结果。大量研究[21]表明：乳腺癌发病机制主要与miRNAs调控下游靶基因和靶蛋白表达有关。miR-1246可通过定向调控下游靶基因细胞周期蛋白G2(CCNG2)表达，从而促进乳腺癌细胞黏附和增殖，其还与乳腺癌化疗抵抗的形成有关[21]。肿瘤细胞本身可以合成和分泌Fib。Fib作为一种细胞外基质成分，可通过结合转化生长因子β(TGF-β)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子2(FGF-2)刺激癌细胞增殖及血管生成[22]。在肿瘤微环境中，Fib与纤溶酶原在促进肿瘤生长过程中起关键作用，可加快恶性肿瘤转移。Fib可以促进血小板与肿瘤细胞的黏附，形成血小板-Fib-肿瘤细胞聚集物；反过来血小板可以通过凝血酶系统使更多的Fib形成纤维蛋白，进而凝集到肿瘤细胞表面；二者相互促进，可使肿瘤细胞免受NK细胞的细胞毒性作用[23]。此外，基于体外细胞模型发现：高聚集的纤维蛋白可使波形蛋白的表达上调，同时下调上皮钙依赖蛋白的表达，使上皮细胞向间质细胞转化，从而增加肿瘤细胞的黏附性与侵袭性[24]。因此，乳腺癌作为一种富含血管的恶性肿瘤，可能与高表达的Fib有密切关联。
本次Meta分析共纳入8篇病例对照研究，包含158 204例患者。8项研究均评估了Fib与乳腺癌患者OS间的关系，结果表明：高表达水平Fib提示乳腺癌患者预后不良，与前期研究[14, 17, 25-29]结果一致：敏感性分析：纳入8项研究结果稳定；根据地域进行Meta分析的亚组分析时，亚洲组高水平Fib明显与乳腺癌患者低的OS有关，提示高水平Fib在亚洲组乳腺癌患者中具有更好的预测价值；异质性检验结果：美洲组/欧洲组间异质性较低(I2 =35.5%，P=0.02)，而亚洲组间存在异质性(I2=57.1%，P=0.003)。本次Meta分析结果无明显的发表偏倚。
本研究的局限性：①纳入研究的Fib cut-off值(截断值)不尽相同，这可能导致研究之间存在异质性；②纳入研究的样本量差异较大，部分研究的样本量偏小。
综上所述，本研究对158 204例患者的数据进行Meta分析，结果显示：Fib高表达水平明显与乳腺癌患者低的OS有关；Fib高表达水平对于亚洲组乳腺癌患者预后具有更好的预测价值；本次研究结果稳定可信，无明显的发表偏倚。本研究结果表明：高表达水平的Fib与乳腺癌患者预后不良明显关联。
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