吉林大学学报(医学版)  2019, Vol. 45 Issue (04): 965-970 DOI: 10.13481/j.1671-587x.20190440
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近年来，免疫治疗成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后又一新的肿瘤治疗手段。程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death ligand 1，PD-L1)免疫检查点抑制剂成为免疫治疗研究热点，其在临床治疗中也实现了突破性进展。抗PD-1单抗Nivolumab、Pembrolizumab及抗PD-L1单抗Atezolizumab均被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于转移性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的二线治疗，其中Pembrolizumab被批准用于PD-L1高表达的转移性NSCLC的一线治疗。目前仍有大量免疫治疗联合化疗、抗血管生成药物及双免疫药物一线治疗NSCLC的相关临床研究正在进行中。最近，免疫检查点抑制剂相继在中国上市，为NSCLC的治疗带来了新的希望。与此同时，免疫检查点抑制剂治疗NSCLC的疗效预测生物标志物也是免疫治疗中涉及的热门话题。作为一种全新的肿瘤治疗手段，PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗NSCLC的临床研究现状仍缺乏全面而系统性阐述。本文作者对近年来NSCLC免疫治疗临床研究的最新成果及疗效预测相关问题进行系统的总结。
1 PD-1/PD-L1信号通路1992年，日本科学家首次发现了PD-1，并且发现PD-1的激活可能参与经典类型的程序性细胞死亡[1]。PD-1是一种Ⅰ型跨膜蛋白，由人细胞程序性死亡蛋白1(PDCD1)基因编码[2-4]，主要表达在活化的T细胞、B细胞和自然杀伤细胞表面，通过与其配体PD-L1和PD-L2相互作用使T细胞活性下调和诱导抗原耐受从而终止或抑制免疫应答，起到免疫检查点的作用[5-6]。PD-L1和PD-L2同属于B7蛋白家族[7]，其中PD-L2主要在活化的树突状细胞(DC)和巨噬细胞上表达，而PD-L1可在许多类型细胞上表达，包括肿瘤细胞、免疫细胞、上皮细胞和内皮细胞[8]。目前研究[9-10]证实：存在PD-L1表达的肿瘤主要有头颈部鳞状细胞癌、食道癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、肺癌和肾细胞癌等。1999年，DONG等[11]首先证实了肿瘤表面人B7同源体1(B7-H1，即PD-L1)的表达及其T细胞调节功能；其后该研究组证明了PD-1/PD-L1途径介导的肿瘤获得性免疫逃逸机制，应用特异性单克隆抗体阻断PD-L1或PD1途径均可以提高抗肿瘤免疫反应[12]，且PD-L1表达水平和肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的存在与生存率的改善存在相关性[10, 13]。一方面，由活化的1型T细胞产生的干扰素γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)，由肿瘤基质细胞产生的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、血管内皮生长因子(VEGF)，以及白细胞介素10(IL-10)和白细胞介素4(IL-4)等在内的多种促炎分子可诱导PD-L1的表达，称为适应性免疫抗性，随肿瘤微环境的变化而变化；另一方面，PD-L1表达还存在固有免疫抗性，这种表达是固定不变的，受致癌基因调控。上述2种机制共同作用促进免疫抑制[2, 9, 14]。PD-L1表达越高免疫抑制剂疗效越好。CARBOGNIN等[15]研究显示：应用PD-L1抑制剂治疗时，PD-L1阳性人群的总体反应率高于PD-L1阴性人群(34.1% vs 19.9%)。
2 PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的作用机制免疫系统发挥作用主要包括消除、平衡和逃避3个阶段，免疫效应细胞(主要是T细胞和自然杀伤细胞)由肿瘤细胞、巨噬细胞和周围基质细胞释放的炎性细胞因子激活和募集，通过细胞毒性机制杀伤肿瘤细胞(消除阶段)，具有较低免疫原性表型的肿瘤细胞能够逃避这种消除(即免疫监视)，并随时间扩增(平衡期)，并且产生了允许肿瘤细胞宿主逃避免疫系统防御的其他变化(逃避阶段)[16-17]。PD-1/PD-L1免疫检查点就是肿瘤细胞主要的逃避机制之一。免疫检查点受体PD1在活化的T淋巴细胞上表达上调并与肿瘤细胞上表达的配体PD-L1和PD-L2结合，抑制T细胞的初始活化并抑制效应T细胞的产生和功能(包括细胞因子的产生和细胞毒性)，从而抑制T细胞攻击肿瘤细胞，诱导肿瘤的免疫逃逸，肿瘤细胞继而有效地形成合适的肿瘤微环境并继续增殖[18-20]。因此阻断PD-1/PD-L1通路可使T细胞活化上调，激活内源性抗肿瘤免疫反应，从而用于肿瘤的治疗。
3 PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC治疗中的应用 3.1 NivolumabNivolumab(MDX-1106, BMS-936558, ONO-4538)[21]是一种抗PD-1受体的人源化IgG4型单克隆抗体，其与PD-1受体结合阻断PD-1/PD-L1通路，使T细胞活性上调，从而使活化的T细胞攻击肿瘤细胞。
3.1.1 二线治疗临床研究CA209-003Ⅰ期临床研究[21-23]长期随访结果显示：Nivolumab治疗组肺癌患者中位总生存期(overall survival，OS)为9.9个月，5年总生存率达到16%，该结果为后续Nivolumab相关研究的开展和临床应用奠定了基础。RIZVI等[24]首先开展了Nivolumab二线治疗晚期鳞状NSCLC的Ⅱ期单臂临床研究CheckMate-063，结果显示：采用Nivolumab治疗的患者1年总生存率为40.8%，药物相关不良反应较轻，较严重的不良反应是肺炎。同时该研究评估了所有患者肿瘤中PD-L1表达并进行分析，结果显示：PD-L1阳性(PD-L1表达水平≥5%)患者的部分缓解率高于PD-L1阴性患者(24% vs 14%)，疾病稳定率也更高(24% vs 20%)，因此肿瘤PD-L1高表达可能与免疫治疗疗效有关。其后，Nivolumab对比多西他赛二线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期随机对照研究CheckMate-017/057研究[25-26]首次证明了Nivolumab二线治疗NSCLC明显优于化疗。上述2项独立的随机对照研究分别入组晚期鳞状NSCLC患者(CheckMate-017)和非鳞状NSCLC患者(CheckMate-057)，2项研究合并分析结果显示：Nivolumab和多西他赛治疗的中位OS分别为11.1和8.1个月；鳞状NSCLC患者中，Nivolumab组患者中位OS较多西他赛组相延长了2.6个月，Nivolumab组患者的3年生存率为16%；而非鳞状NSCLC患者中，Nivolumab治疗中位OS延长了2.8个月，3年生存率为18%。证实了Nivolumab在晚期非鳞状NSCLC中的疗效获益。该研究还显示：无论PD-L1表达水平如何，应用Nivolumab治疗均存在生存获益，但PD-L1高表达，即PD-L1肿瘤比例得分(TPS)≥50%的患者Nivolumab治疗获益更大。此后，CheckMate-078研究[27]进一步证实免疫检查点抑制剂在NSCLC二线治疗中的疗效。基于上述Nivolumab二线研究结果，Nivolumab于2015年相继获批用于转移性鳞状和非鳞状NSCLC的二线治疗。
3.1.2 一线治疗临床研究Nivolumab用于一线治疗的临床研究CheckMate-026[28]结果不尽如人意，将Nivolumab的适应证扩大至一线治疗的尝试以失败告终。该研究对比了Nivolumab和含铂标准化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效，结果显示：Nivolumab组和化疗组患者中位无进展生存期(progress free survival，PFS)分别为4.2和5.9个月，中位OS分别为14.4和13.2个月，Nivolumab与化疗比较未见明显生存获益。该研究的回顾性分析结果显示：在有较高肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)的患者中，Nivolumab组患者的客观缓解率(objective response rate，ORR)高于化疗组(47% vs 28%)，中位PFS明显延长(9.7个月vs 5.8个月)，但这是一项探索性假设分析，还需要前瞻性研究的进一步验证。CheckMate-227研究[29]是另一项Nivolumab用于一线治疗的Ⅲ期对照研究，对比了Nivolumab联合Ipilimumab与化疗在高TMB(TMB≥10mut/Mb)NSCLC患者中的疗效，结果显示：Nivolumab联合Ipilimumab治疗组患者中位PFS(7.2个月vs 5.5个月)和ORR(45.3% vs 26.9%)均优于单纯化疗，显示了Nivolumab联合Ipilimumab一线治疗NSCLC中的获益，获益与PD-L1表达无关。该研究证实了TMB能够独立预测免疫治疗疗效的作用。
3.2 PembrolizumabPembrolizumab(MK-3475)是另一种人源化的抗PD-1抗体[30], 用于晚期NSCLC的相关临床研究，包括二线治疗临床研究和一线治疗临床研究。
3.2.1 二线治疗临床研究在Pembrolizumab对比多西他赛二线治疗NSCLC的随机对照研究(KEYNOTE-010研究)[31]中，入组的是表皮生长因子受体(EGFR)或间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阴性且PD-L1表达≥1%的晚期NSCLC患者，结果显示：Pembrolizumab组患者较多西他赛化疗组患者OS明显改善，在PD-L1表达≥50%的患者中，Pembrolizumab治疗组患者的OS较多西他赛组更长，表明在PD-L1表达≥1%人群的二线治疗中，Pembrolizumab的疗效明显优于化疗，且PD-L1表达水平越高疗效越明显。
3.2.2 一线治疗临床研究KEYNOTE-001研究[32]是Pembrolizumab一线治疗晚期NSCLC的Ⅰb期单臂临床研究，按PD-L1表达水平对患者进行分层。该研究中所有患者的ORR为26.7%，而TPS≥50%、TPS 1%~49%和TPS＜1%亚组患者的ORR分别为51.9%、17.3%和8.3%；总体中位PFS为6.2个月，12个月无进展生存率为35%，TPS≥50%患者的中位PFS为12.5个月，12个月无进展生存率为54%。因此，在Pembrolizumab一线治疗中，PD-L1表达≥50%患者的疗效最佳。此后，KEYNOTE-024研究[30]进一步奠定了Pembrolizumab成为NSCLC患者一线治疗的基础。该研究纳入的是PD-L1表达≥50%的初治Ⅳ期NSCLC患者，将Pembrolizumab单药免疫治疗与含铂双药化疗进行对比，结果显示：与化疗组比较，Pembrolizumab组患者OS(风险比为0.60)和PFS(风险比为0.50)均明显改善，提示在PD-L1≥50%高表达人群的一线治疗中，Pembrolizumab单药治疗较化疗有明显的PFS和OS获益。Ⅱ期临床研究KEYNOTE-021[33]评估了Pembrolizumab联合培美曲塞+卡铂(PC)对比PC化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC的疗效，截至2017年12月，Pembrolizumab联合PC治疗的ORR为56.7%，而单独PC治疗的ORR为30.2%，Pembrolizumab联合PC治疗PFS明显改善(风险比为0.53)，24个月OS风险比为0.56(95%CI：0.32~ 0.95，P=0.0151)。Ⅲ期临床研究KEYNOTE-189[34]同样对比了Pembrolizumab联合PC化疗与PC化疗在非鳞状NSCLC一线治疗中的疗效，中位随访10.5个月后，Pembrolizumab联合化疗组患者12个月总生存率估计值为69.2%，而化疗组患者为49.4%，Pembrolizumab联合化疗组患者的中位PFS为8.8个月，较化疗组延长了3.9个月。该研究进一步证实了Pembrolizumab联合化疗在非鳞状NSCLC的一线治疗中优于化疗。KEYNOTE-407研究[35]在鳞状NSCLC患者中对比了Pembrolizumab联合PC+紫杉醇化疗和单纯化疗一线治疗疗效，该研究中期随访结果显示，Pembrolizumab联合化疗组患者中位OS达15.9个月，较单纯化疗组延长了4.6个月(死亡风险比为0.64)。上述研究证明：Pembrolizumab联合化疗的疗效明显优于单纯化疗。
FDA于2016年10月批准Pembrolizumab的2项适应证：用于PD-L1表达≥1%且无EGFR和ALK基因突变的转移性NSCLC的二线治疗；用于PD-L1高表达(TPS≥50%)且无EGFR和ALK基因突变的转移性NSCLC的一线治疗[32]。并于2017年5月批准Pembrolizumab联合培美曲塞+PC化疗用于转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。
3.3 AtezolizumabAtezolizumab(MPDL3280A)是一种人源化靶向PD-L1的IgG1单克隆抗体，可特异性结合PD-L1阻断PD1/PD-L1通路起抗肿瘤作用，并且抗PD-L1抗体可保留PD-1与其替代配体PD-L2的相互作用，使其在肺癌的治疗中有更好的耐受性[36]。Atezolizumab已被批准用于NSCLC的二线及二线以上治疗。
3.3.1 二线治疗临床研究POPLAR研究[37]是Atezolizumab对比化疗(多西他赛)二线治疗NSCLC的Ⅱ期随机对照研究，结果显示：Atezolizumab组NSCLC患者的OS较多西他赛组明显改善(12.6个月vs 9.7个月)。该研究前瞻性地测定了肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞中PD-L1表达水平，PD-L1表达水平较高患者的Atezolizumab疗效更明显，PD-L1表达＜1%亚组中Atezolizumab较多西他赛OS未见明显改善。OAK研究[38]是Atezolizumab对比化疗二线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究，与多西他赛组比较，Atezolizumab组患者的OS得到明显改善(中位OS为13.8个月 vs 9.6个月)，并且Atezolizumab耐受性和安全性均优于多西他赛；该研究结果表明：PD-L1高表达患者Atezolizumab治疗有更好的生存获益，但与POPLAR研究不同，该研究中无PD-L1表达患者Atezolizumab治疗的生存率也得到改善。
3.3.2 一线治疗临床研究在Ⅲ期临床研究(IMpower150研究)[39]中，对比了Atezolizumab+贝伐珠单抗+化疗(ABCP组)与贝伐珠单抗+化疗(BCP组)一线治疗转移性非鳞状NSCLC患者的OS和PFS，结果显示：ABCP组患者中位PFS优于BCP组(8.3个月vs 6.8个月)，野生型基因(无EGFR或ALK基因突变)患者中ABCP组患者的中位OS较BCP组延长了4.5个月(19.2个月vs14.7个月)。该研究证实了Atezolizumab联合贝伐珠单抗+化疗一线治疗转移性非鳞状NSCLC的疗效。最近, 在鳞状NSCLC患者中进行的Ⅲ期对照研究(IMpower 131研究)及在非鳞状NSCLC患者中进行的IMpower 130和IMpower 132研究[40]结果证明：在鳞状和非鳞状NSCLC一线治疗中，Atezolizumab联合化疗药物治疗的疗效明显优于单纯化疗，其有望成为NSCLC的一线治疗方案。
4 免疫检查点抑制剂的疗效预测接受免疫检查点抑制剂治疗的患者治疗反应存在明显的异质性[3, 17]，因此评估免疫治疗预测指标、进一步选择免疫治疗最佳获益人群至关重要。在临床实践中，某些特定生物标志物的检测可以在一定程度上预测免疫治疗的疗效，指导预后。目前，与免疫治疗疗效确切相关的生物标志物主要有PD-L1表达水平、高度微卫星不稳定性(MSI-H)/MMR蛋白表达缺失(dMMR)和TMB。
4.1 PD-L1表达水平PD-L1高表达的肺癌患者对抗PD-1/PD-L1免疫治疗有更高的反应率。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐NSCLC患者行PD-L1检测，FDA批准的Keytruda(Pembrolizumab)用于NSCLC的一线治疗时需PD-L1表达水平≥50%，用于二线治疗时PD-L1表达水平≥1%[30]。大量临床研究如KEYNOTE001、CheckMate017、CheckMate057和OAK研究等[25-26, 38]表明：在NSCLC一线和二线治疗中，PD-L1表达越高，免疫治疗获益越大。然而在临床上PD-L1表达水平是否可理想地预测免疫治疗的疗效尚存在争议。首先，PD-L1检测方法和检测平台不统一，PD-L1检测结果也存在差异。目前认为4种免疫组织化学(IHC)检测试剂(22C3、28-8、SP263和SP142)中22C3、28-8和SP263肿瘤细胞染色具有较高的一致性，而SP142染色的肿瘤细胞较少[41-42]。MCLAUGHLIN等[43]研究表明：同一瘤体内不同活检部位PD-L1检测结果存在差异，可能导致PD-L1检测的假阴性，定量免疫荧光(QIF)较传统的IHC能更客观地检测出这种异质性。并且，由于存在适应性免疫抗性，PD-L1表达可随肿瘤微环境的变化而变化。因此，PD-L1表达作为预测免疫治疗预后的生物标志物的准确性还需进一步研究和标准化。
4.2 MSI-H/dMMR表达水平MSI-H/ dMMR与免疫治疗疗效的相关性已得到证实，HAUSE等[44]对5项单臂临床研究中招募的包括子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌和肺癌等18种肿瘤患者中存在MSI-H和(或)dMMR表达的149例患者进行研究发现：接受Pembrolizumab治疗的患者ORR达39.6%，有78%的患者缓解持续时间超过半年。基于该研究，FDA批准Keytruda适用于确定有MSI-H/ dMMR的成人和儿童晚期、转移性实体瘤患者，即无论实体肿瘤起源部位和病理类型如何，MSI-H/ dMMR均可作为分子标志物预测肿瘤免疫治疗的疗效。MSI-H/ dMMR多发生于子宫内膜癌、结肠腺癌和胃癌中，肺癌中发生率较低[44]。MSI-H/dMMR能否成为肺癌的有效预后预测指标尚有待进一步研究证实。
4.3 TMBTMB与免疫治疗的疗效存在相关性，TMB可能作为潜在生物标志物预测免疫治疗预后。RIZVI等[45]对Pembrolizumab治疗的NSCLC患者行全外显子组测序研究发现：TMB与NSCLC患者的临床缓解和无进展生存有关联，高TMB的肿瘤其表达的新抗原增多，因此更易被免疫系统识别。对CheckMate-026研究[28]和CheckMate-227研究[29]的回顾性分析显示：TMB表达较高患者中，Nivolumab的ORR和PFS均优于化疗。
5 小结目前，Nivolumab和Pembrolizumab已经在中国上市，在肺癌治疗领域取得了巨大的突破，越来越多涉及到免疫检查点抑制剂联合治疗、免疫检查点抑制剂联合化疗和联合抗血管生成剂治疗等临床研究还在进行中，可预测免疫治疗预后的生物标志物还需要更深入的探索。今后的研究方向应该是扩大适应证、发现最大临床获益和最佳受益人群，更好地实现NSCLC的精准个体化治疗。
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