卵巢良恶性肿瘤的术前鉴别诊断较为困难，大多以影像学检查、血液肿瘤标志物作为鉴别诊断的重要辅助检查，尤其以糖类抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)最为敏感常用。卵巢性索间质肿瘤是相对罕见的肿瘤，约占所有原发性卵巢肿瘤的8%^[1]。卵巢纤维卵泡膜细胞瘤大多数是有内分泌功能的良性卵巢性索间质肿瘤，占卵巢良性肿瘤的2%^[2]，因其罕见的发病、超声检查的固有性质以及有时并发的腹水，术前其与卵巢恶性肿瘤的鉴别通常很困难。由于卵巢纤维卵泡膜细胞瘤较为少见，国内外文献对其报道较少，对于误诊为卵巢恶性肿瘤的卵巢纤维卵泡膜细胞瘤的报道更为罕见。本院妇产科于2018年4月22日收治1例并发腹水及血清CA125水平升高的卵巢纤维卵泡膜细胞瘤患者，现对其临床特征及CA125水平在鉴别卵巢良恶性肿瘤方面的意义进行分析，进一步提高临床医生对该病的认识。

患者，女性，56岁，已婚已育，因“阴道流血4个月，检查发现盆腔包块1个月”于2018年4月22日入院。该患者既往月经规律，月经初潮为14岁，月经周期28~30d，每次6~7d，量中等，无痛经，已绝经3年。近4个月出现阴道流血，近正常月经量。1个月前就诊于吉林大学第一医院，行妇科超声提示：子宫右上方低回声光团，上至脐上2横指，两侧至腋前线。后就诊于本院妇产科门诊，以“盆腔肿物”收入院。入院后查体：腹部膨隆，其余未见明显异常。妇科检查：子宫后位，正常大，双附件区被巨大包块占据，故触诊不满意。入院B超提示：子宫后位，正常大，内膜厚0.9 cm，宫壁回声不均匀，子宫前方见16.0 cm×10.4 cm低回声，后方衰减明显；左附件区见10.8 cm×9.8 cm的分隔非纯囊占位性病变，形态规则，界限尚清，右附件区未见明显包块；脾肾隐窝积液2.4 cm，盆腔积液2.9 cm。彩色多普勒血流成像(CDFI)：未见明显血流信号。影像诊断：盆腔实性包块，子宫肌瘤？左附件区囊性包块，盆腔积液，请结合临床。增强CT显示：腹盆腔见巨大囊实性肿物影，大小约19.0 cm×13.7 cm，其内密度不均匀，增强扫描病灶呈轻度不均匀强化；子宫大小、形态和密度未见异常；膀胱充盈欠佳。盆腔内见淋巴结影，最大者短径约为7 mm，增强扫描呈明显强化，腹盆腔内见液性密度影。诊断提示：腹盆腔占位性病变，考虑卵巢来源囊实性肿瘤，腹盆腔积液。入院检查：CA125>1000.0 U·mL^-1，其他实验室检验项目无明显异常。

结合患者的影像学检查结果，因患者并发腹盆腔积液和血清CA125水平升高，故高度怀疑为卵巢恶性肿瘤，于2018年4月25日在全身麻醉下行剖腹探查术。术中可见：左侧卵巢瘤，大小约25 cm×25 cm，质硬，色苍白，可见囊性成分，左侧输卵管未见明显异常，右侧附件未见明显异常，子宫正常大小，盆腔内有少量淡黄色积液，盆腔各组淋巴结未触及明显增大。切除左侧卵巢瘤并送检快速病理，结果回报：(左侧卵巢)纤维卵泡膜细胞瘤，有囊性病变，待常规石蜡切片进一步确定。行经腹全子宫+双侧输卵管卵巢切除术。术后给予给抗炎、补液等对症治疗。3d后石蜡切片病理回报：左侧卵巢卵泡膜纤维瘤，局灶细胞较丰富，有梗死及囊性变，左侧输卵管未见明显改变；子宫平滑肌瘤2枚，子宫内膜息肉，增生型宫内膜；右侧输卵管局部官腔扩张，右侧卵巢未见明显改变。术后5d复查，血清CA125水平为779.20 U·mL^-1。术后恢复好，正常出院。1个月后复查，血清CA125 < 35 U·mL^-1，盆腹腔积液消失。

卵巢纤维卵泡膜细胞瘤为有内分泌功能的卵巢实性肿瘤，因能分泌雌激素，故有女性化作用。其临床特征主要表现为盆腹腔实质性肿块及雌激素增多引起的绝经后阴道流血或月经不规律，异常子宫出血，常并发子宫内膜增生过长，甚至子宫内膜癌^[3]。该病可发生于任何年龄，主要见于绝经后女性，青春期前罕见。多数卵巢纤维卵泡膜细胞瘤为良性肿瘤，多为单侧，呈圆形、卵圆形或分叶状，表面被覆薄的有光泽的纤维包膜。据报道，卵巢纤维瘤中有约10%的病例伴有腹水或胸水，称梅格斯综合征(Meigs syndrome)，手术切除肿瘤后，胸水和腹水自行消失^[4]。

CA125是目前世界上应用最广泛的卵巢上皮性肿瘤标记物，是BAST等^[5]在1983年检测出的可被单克隆抗体OC125结合的一种糖蛋白。正常成人组织免疫组织化学染色结果^[6]显示：CA125在胸膜、心包、腹膜、子宫内膜、生殖道和系膜等间皮组织细胞中均有表达。CA125被合成并储存在细胞内，正常情况下由于细胞间连接和阻挡作用不能进入血液^[7]。当恶性肿瘤或炎症发生时，细胞内CA125合成并聚集至细胞边缘，并使部分细胞膜去极化而转运出胞，CA125被释放入血，从而血清CA125水平升高^[8]。CA125在大多数卵巢浆液性囊腺癌中为阳性，阳性率高达80%以上^[9]。而一些良性病变如子宫内膜异位症和盆腹腔炎症等病变，甚至是早期妊娠和正常妇女中也可能出现血清CA125水平升高，但数值多远低于恶性肿瘤患者。卵巢良性肿瘤可能出现血清CA125水平升高，但一般不会过高。而本例患者CA125水平异常升高(>1000.0 U·mL^-1), 对卵巢癌的诊断产生明显干扰。

定位于人类染色体17p13.1的TP53基因是一个重要的肿瘤抑制基因，目前关于TP53基因的研究较多，其编码相对分子质量为53 000的核内磷酸化蛋白，被称为P53蛋白。TP53是一种有效的转录激活因子，可调节基因表达，其编码的P53蛋白与重要的生物学功能如细胞周期调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡和衰老等有密切关联，抑制细胞生长可以达到预防癌症发展的目的^[10]。TP53基因突变是卵巢高级别浆液性癌(HGSCs)发病过程中的主要事件，在96%的HGSCs中均检测到了TP53基因的突变^[11]。其中点突变引起的错义突变占所有突变类型的80%^[12]。TP53的突变是功能获得性突变，突变型TP53具有明显的促进肿瘤发生发展的作用。TP53基因的错义突变可以产生一个具有较长半衰期的突变型P53蛋白，从而导致细胞核中蛋白质的累积，可通过免疫组织化学方法检测^[13]。研究^[14]显示：P53蛋白的过度表达与卵巢浆液性腺癌患者治疗前血清中CA125水平的升高呈正相关关系，血清CA125水平越高，则强阳性P53蛋白表达的比例越高。TP53基因突变多发生于卵巢恶性肿瘤，而本例卵巢纤维卵泡膜细胞瘤患者伴有血清CA125水平升高，推测可能发生了TP53基因的错义突变。

在肿瘤形成和发展过程中产生的各种糖基化修饰异常和糖链结构的改变常具有独特的肿瘤特异性，可以明显提高CA125对卵巢良恶性肿瘤的诊断特异性。血清CA125是一个大分子跨膜糖蛋白，其由定位于染色体19p13.2的MUC16基因编码^[15]。CA125分子由4个主要组分组成：C-末端胞内结构域、跨膜结构域、细胞外重复序列(TRS)和N端高度糖基化序列^[16]。糖基化异常是癌症发生的一个重要标志^[17]，常表现为O-糖基化减少、N-糖链分支增加以及平分型N-糖链增加^[18]。平分型N-糖链指N-糖链的核心甘露糖以β1，4-N-乙酰葡糖胺(N-acetyl-glucosamine，GluNAc)修饰而形成的结构。异常的糖基化模式可以作为恶性卵巢肿瘤的诊断标志物^[19]。研究^[20]表明：卵巢癌患者CA125的N-糖链糖基化异常主要表现为高甘露糖型和复杂型N-糖链水平升高。恶性肿瘤的发生发展往往伴随着糖链的合成和降解，导致其合成蛋白质的糖基化状态异常。例如卵巢癌患者血清中CA125的N糖链的结构及其表达量(上调或下调)有高度的一致性，其共同点是含唾液酸的糖链(Hex5HexNAc4NeuAc1)表达上调，不含唾液酸的中性糖链(Hex5HexNAc4)表达下调^[21]。特异性的血清N-糖链结构能够有效地鉴别卵巢癌和良性卵巢肿瘤，有可能为卵巢良恶性肿瘤的检测提供具有更高准确性、灵敏度和特异性的生物标志物^[22]。另有研究^[23]表明：与良性和交界性卵巢肿瘤相反，O-糖链合成障碍常在卵巢癌组织中发生，从而形成短O-糖链，如T抗原(Galβ1-3GalNAcα- Ser/Thr)和Tn抗原(GalNAcα- Ser/Thr)。因此CA125的O-糖链的特征性差异也同样具有重要的临床意义。

由此可见，通过对CA125糖基化修饰和特异性糖链结构的鉴定以及定量分析，发现不同来源CA125的O-糖链和N-糖链结构有明显的微观异质性，使用这些特征性糖链结构作为标志物，可以明显提高CA125对卵巢良恶性肿瘤的诊断特异性。

卵巢纤维卵泡膜细胞瘤是较罕见的卵巢良性肿瘤，常伴有腹水形成，而腹水的形成可能是肿瘤表面的渗出液超过了腹膜的再吸收能力^[24]。免疫过氧化物酶染色结果^[25]显示：CA125定位于腹膜内而非肿瘤组织中，说明肿瘤自身不分泌CA125。肿瘤对腹膜表面的刺激可能解释了CA125水平的升高^[26]，但具体机制尚不明确。目前尚无在术前能准确区分卵巢良恶性肿瘤的检测方法，因此本例卵巢纤维卵泡膜细胞瘤患者的非典型影像学表现及腹水，尤其伴有血清CA125水平升高易被误诊为卵巢恶性肿瘤。近年来，对不同来源CA125糖基化修饰和特异性糖链结构的鉴定以及定量分析明显提高了CA125对卵巢良恶性肿瘤的诊断特异性。