唾液腺可通过小叶导管上皮细胞的细胞膜上存在的钠/碘同向转运体(sodium-iodide symporter，NIS)从血液中主动摄取碘。基于此，分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer, DTC)患者术后¹³¹I内照射治疗时¹³¹I可以浓聚于唾液腺内，释放β射线，引起唾液腺功能损伤^[1-4]。DTC患者术后¹³¹I内照射治疗引起的唾液腺功能损伤发生率为11%~43%。研究^[5]表明：¹³¹I内照射治疗引起的唾液腺损伤中，腮腺功能损伤比颌下腺功能损伤更为明显；¹³¹I内照射治疗期间含服酸性食物、适量增加饮水和应用糖皮质激素等可能有一定的预防或减轻唾液腺功能损伤的作用。以往报道主要集中于维生素C的酸刺激保护作用，关于柠檬酸对¹³¹I内照射治疗引起的唾液腺损伤作用的报道较少。本研究通过前瞻性方法，探讨DTC患者术后口含柠檬酸对¹³¹I清除甲状腺残余组织治疗(简称清甲治疗)患者唾液腺功能的保护作用，以期为食用型柠檬汁对¹³¹I内照射治疗甲状腺癌患者的唾液腺保护作用提供实验依据。

经本院伦理委员会批准后，随机选择2015年9月—2018年3月于吉林大学第一医院核医学科住院治疗的DTC术后4~6周的患者68例。均经病理确诊为乳头状甲状腺癌，诊断均符合美国癌症联合委员会(AJCC)甲状腺分期2010年第7版的标准，均已停用左旋甲状腺素片3周并低碘饮食3~4周，血清甲状腺刺激素(TSH)均高于25 mIU·L^－1，平均¹³¹I使用剂量为5.30GBq(3.70~5.55GBq)。入选标准：年龄20~70岁，就诊时均为首次进行¹³¹I治疗患者，已签署知情同意书。排除标准：既往有干燥综合征、唾液腺损伤史、唾液石或唾液系统肿瘤、头颈部肿瘤放疗史、风湿性疾病、非首次¹³¹I治疗、已知的肝病和2周内用过影响唾液腺功能药物者以及怀孕妇女。参考NAJAYAMA等^[6]的方法将选定患者根据不同性别和年龄无统计学差异原则，按照计算机定义的随机数字表进行序列分配，为盲化分配，使用形状、大小完全相同的带有编号的瓶子进行分组。对照组34例，男性8例，女性26例，年龄(42.5±9.9)岁；柠檬酸组34例，男性8例，女性26例，年龄(45.7±3.8)岁。柠檬酸组患者于¹³¹I治疗前1周和治疗后3周内每天含柠檬酸1 min(每次0.2 g)，每天3次，禁忌下咽；对照组患者在同样时间含服矿泉水。

2组患者分别于服¹³¹I治疗前24h和服用¹³¹I治疗后3个月行2次唾液腺显像检查。采用美国GE公司SPECT/CT仪(Discovery NM/CT 670型)，患者禁食2 h，仰卧位，将低能平行孔高分辨准直器对准腮腺及双侧颌下腺，肘静脉“弹丸”式注射为中国原子能科学研究院提供的^99mTcO^4－370 MBq，动态采集30 min图像，矩阵256×256，放大倍数1.5，1min/帧。于第15分钟时给予0.2 g维生素C迅速嚼碎以刺激唾液分泌。注射前后分别测量注射器内的放射性计数，以计算注入体内的放射性计数。

唾液腺功能由2名核医学科专家进行半定量分析，在下颌下腺和腮腺区手动勾画圆形感兴趣区(region of interest, ROI)，以同样大小的ROI勾画双侧颞叶作为本底。静脉注射^99mTcO^4－后，双侧腮腺和双侧颌下腺显影，放射性分布均匀、对称，影像浓聚程度逐渐增高；第15分钟给予维生素C，放射性曲线近似呈反“S”型，分为3期：①摄取期，给予维生素C前，表现为曲线逐渐上升；②排泄期，表现为给予维生素C后曲线立即急剧下降，一般经3~6 min后曲线降至最低点；③再摄取期，现为曲线降至最低点后缓慢上升，斜率明显低于摄取期。测量ROI内放射性计数，计算并分析唾液腺摄取和排泌功能。①摄取功能：第15分钟摄取指数(uptake index in fifteen minute，15 min UI)=(唾液腺最高计数－本底区计数)/注人体内的计数×100%；②排泌功能：排泌分数(secretion ratio，SR)=(唾液腺最高计数－酸刺激后最低计数)/唾液腺最高计数×100%。

采用SPSS 20.0统计软件进行统计学分析。15 min UI和SR以x±s表示，行正态检验均符合正态分布，治疗前后比较采用配对t检验，两组间比较采用t检验。以P < 0.05表示差异有统计学意义。

UI与¹³¹I首次治疗前比较，对照组患者治疗后右侧腮腺和双侧颌下腺15 min UI差异无统计学意义(t=1.135，t=1.206，t=1.221，P>0.05)，左侧腮腺15 min UI明显降低(t=2.306，P < 0.05)。

与¹³¹I次首次治疗前比较，柠檬酸组患者治疗后双侧腮腺及双侧颌下腺15 min UI差异均无统计学意义(t=0.896，t=1.215，t=1.165，t=1.208，P>0.05)。

与对照组患者¹³¹I首次治疗前后比较，柠檬酸组患者¹³¹I治疗前后双侧腮腺(t=0.556，t=0.602，t=0.483，t=0.359，P>0.05)和双侧颌下腺(t=0.856，t=0.952，t=0.842，t=0.759，P>0.05)15 min UI差异均无统计学意义。见表 1。

与¹³¹I首次治疗前比较，对照组患者治疗后双侧腮腺SR降低(t=2.528，t=2.436，P < 0.05)，双侧颌下腺SR差异无统计学意义(t=1.496，t=1.452，P>0.05)。与¹³¹I首次治疗前比较，柠檬酸组患者治疗后双侧腮腺及双侧颌下腺SR差异均无统计学意义(P>0.05)。

与对照组患者¹³¹I首次治疗前比较，柠檬酸组患者治疗前双侧腮腺和双侧颌下腺SR差异均无统计学意义(t=0.172，t=0.096，t=0.532，t=0.492，P>0.05)；与对照组患者¹³¹I治疗后比较, 柠檬酸组患者治疗后双侧腮腺SR升高(t=2.635，t=2.706，P < 0.05)，双侧颌下腺SR差异无统计学意义(t=0.185，t=0.098，P>0.05)。见表 1。

人体的唾液腺包括三对大唾液腺，即腮腺、颌下腺和舌下腺，另还有许多小唾液腺。唾液腺为复管状腺，由分支的导管及末端的腺泡组成。腺泡分为浆液性腺泡、黏液性腺泡及混合性腺泡。腮腺的腺泡由纯浆液性腺泡组成，而颌下腺则为浆液性和黏液性腺泡的混合腺，但以浆液性腺泡为主。对放射敏感性而言，浆液性腺泡最为敏感，黏液性腺泡次之，而导管细胞最不敏感^[7-8]。静止状态下颌下腺分泌唾液量最大，占60%~65%，腮腺占20%~ 30%。唾液中含有口腔黏蛋白、大量唾液淀粉酶、溶菌酶和IgA等，使口腔保持润滑，有利于食物吞咽，帮助消化，具有抑菌和免疫防护作用。

NIS是一种调节碘转运活性的膜蛋白，主要表达在甲状腺滤泡上皮细胞的基膜上，此外还可以在唾液腺、胃黏膜、乳腺和脉络膜等组织中表达。唾液腺小叶导管上皮细胞膜NIS从血液中摄取¹³¹I，唾液腺血供丰富，¹³¹I的浓度可达到血浆浓度的30~40倍^[9-10]。^99mTcO^4－唾液腺显像是一种无创性检查，静脉注入显像剂^99mTcO^4－后，随血液循环到达唾液腺，可被小叶导管上皮细胞摄取、浓聚，并随唾液经导管排泌到口腔。唾液腺显像可以观察到唾液腺位置、形态和大小，还可以半定量评价单个唾液腺对^99mTcO^4－的浓聚和排泄过程。正常唾液腺显像图近似反“S”征，而急性唾液腺损伤时呈弥漫性摄取增加，慢性唾液腺损伤时双侧唾液腺摄取普遍减低或不显影。MARUOKA等^[11]认为：唾液腺显像中功能指标可以客观反映DTC患者¹³¹I治疗后唾液腺功能。常规半定量指标包括反映摄取功能的摄取高峰时间和摄取指数以及反映排泄功能的排泄分数。许杰华等^[12]采用改良半定量唾液腺动态显像分析，结果显示：其摄取功能包括15 min UI、第15分钟摄取指数比和第15分钟相对摄取指数等，其中15分钟UI从摄取速度和摄取能力两方面反映唾液腺摄取功能。SR是指酸刺激后唾液腺排泌量占主动摄取量的百分比，反映导管系统排空能力和通畅程度。

DTC患者在接受¹³¹I治疗后短期内，唾液腺细胞受到辐射损伤，继而出现唾液腺功能紊乱，部分患者会出现急性放射性腮腺炎，主要表现为唾液腺肿胀和疼痛^[13]。上述症状随着时间的推移会减轻甚至消失，但一部分患者转变为慢性腮腺炎，且唾液腺功能不能再恢复至正常。唾液腺功能损伤多出现在DTC患者¹³¹I治疗早期^[14-15]，故早期采取预防性唾液腺保护措施很有必要。目前，DTC的患者在¹³¹I治疗时，为预防及减少唾液腺损伤，保护唾液腺功能的方法是口含维生素C和咀嚼口香糖等^[16-18]。维生素C主要通过酸性物质刺激唾液腺分泌，同时其抗氧化应激作用能减轻¹³¹I的放射性损伤。研究^[19]表明：咀嚼口香糖对DTC患者¹³¹I治疗48 h内腮腺放射性碘浓聚无影响。王澎等^[20]研究显示：首次¹³¹I治疗患者口服维生素E可以减轻¹³¹I对唾液腺储备功能的损伤，在一定程度上起到保护唾液腺的作用。关于柠檬酸对DTC患者首次¹³¹I治疗后唾液腺的保护作用研究较少，故本研究探讨了口含柠檬酸对DTC患者首次¹³¹I治疗后唾液腺的保护作用。柠檬酸，又称枸橼酸，通常为无色晶体或白色粉末状，有很强的酸味，是一种食用酸，可增强体内代谢，适当剂量对人体无害，但其酸性比较强，嘱咐患者在口含柠檬酸1min后吐出，不能咽下。

本研究采用15 min UI和SR 2项指标评价2组患者唾液腺功能。15 min UI反映唾液腺摄取功能，本研究中只有对照组患者¹³¹I治疗后左侧腮腺15 min UI略有降低趋势，而右侧腮腺及双侧颌下腺¹³¹I治疗前后15 min UI比较差异均无统计学意义，表明DTC患者在接受¹³¹I治疗后唾液腺摄取功能受影响较小。同时本研究结果显示：对照组患者¹³¹I治疗后腮腺SR较治疗前降低，而颌下腺SR与治疗前比较无明显差异。本研究结果表明：DTC患者¹³¹I治疗时腮腺功能较颌下腺功能更易受影响，且唾液腺的功能损伤以排泌功能受损为主，DTC患者¹³¹I治疗期间口含柠檬酸对唾液腺可能有保护作用。

本研究具有一定的局限性：①研究中纳入的患者数量少；②本研究仅限于首次¹³¹I治疗的DTC的患者，而多次¹³¹I内照射的DTC患者未纳入本研究；③随访时间短，本研究中DTC患者¹³¹I治疗后3个月时行唾液腺显像检查，之后未再复查唾液腺显像。故本研究尚不能全面评估柠檬酸对唾液腺功能的保护作用，需要更多的病例及更长的随访时间，尤其柠檬酸与维生素C在对唾液腺的保护作用差异需要进一步研究证实。