吉林大学学报(医学版)  2019, Vol. 45 Issue (04): 747-751     DOI: 10.13481/j.1671-587x.20190401

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王叶, 王红, 张书剑, 姬华祎, 金正勇
WANG Ye, WANG Hong, ZHANG Shujian, JI Huayi, JIN Zhengyong
谷氨酰胺对新生大鼠高氧肺损伤的干预作用及其机制
Intervention effect of glutamine on hyperoxia lung injury in neonatal rats and its mechanism
吉林大学学报(医学版), 2019, 45(04): 747-751
Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2019, 45(04): 747-751
10.13481/j.1671-587x.20190401

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收稿日期: 2019-02-27
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王叶, 王红, 张书剑, 姬华祎, 金正勇. 谷氨酰胺对新生大鼠高氧肺损伤的干预作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2019, 45(04): 747-751.
WANG Ye, WANG Hong, ZHANG Shujian, JI Huayi, JIN Zhengyong. Intervention effect of glutamine on hyperoxia lung injury in neonatal rats and its mechanism[J]. Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2019, 45(04): 747-751.
谷氨酰胺对新生大鼠高氧肺损伤的干预作用及其机制
王叶1,2 , 王红2 , 张书剑1 , 姬华祎1 , 金正勇1     
1. 延边大学附属医院儿科, 吉林 延吉 133000;
2. 吉林大学中日联谊医院儿科, 吉林 长春 130033
收稿日期: 2019-02-27
基金项目: 国家自然科学基金资助课题（81160083，81860279）
作者简介: 王叶(1977-), 女, 吉林省长春市人, 在读医学博士, 主要从事新生儿疾病方面的研究。
通信作者: 金正勇, 教授, 主任医师, 博士研究生导师(Tel:0433-2660083, E-mail:jinzhengyong2003@aliyun.com)
[摘要]: 目的: 探讨谷氨酰胺（GLN）对高氧诱导下新生大鼠肺损伤的保护作用，并阐明其作用机制。方法: 选取足月新生Wistar大鼠90只，雌雄不限，随机分为对照组（吸入氧浓度为21%）、高氧组（吸入氧浓度>85%）和高氧（吸入氧浓度>85%）+GLN组，每组30只，高氧组和高氧+GLN组大鼠制备高氧肺损伤（HALI）模型。从实验第1天开始，高氧+GLN组新生大鼠定时腹腔内注射GLN（0.75 g·kg-1·d-1），另外2组新生大鼠腹腔注射等量生理盐水。在实验开始的第3、7和14天测定各组大鼠体质量，检测各组大鼠肺组织含水量，采用HE染色法观察各组大鼠肺组织形态表现，应用酶联免疫吸附法（ELISA）检测各组大鼠肺组织匀浆中白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平。结果: 实验第3、7和14天，与同时间对照组比较，高氧组大鼠体质量明显降低（P < 0.05）；与同时间高氧组比较，高氧+GLN组大鼠体质量明显增加（P < 0.05）。与同时间对照组比较，高氧组大鼠肺组织含水量明显增加（P < 0.05），且高氧暴露时间越长升高越明显；与同时间高氧组比较，高氧+GLN组大鼠肺组织含水量明显降低（P < 0.05）。与对照组比较，高氧组大鼠肺泡结构有一定程度的破坏，伴随肺泡融合、间隔增宽、间质炎性渗出及纤维组织增生等改变，高氧暴露时间越长损伤程度越重；与同时间高氧组比较，高氧+GLN组大鼠肺泡损伤程度、炎性渗出及纤维组织增生程度均减低。与同时间对照组比较，高氧组大鼠肺组织匀浆中IL-6、IL-1β和TNF-α水平明显升高（P < 0.05）；与高氧组比较，高氧+GLN组大鼠肺组织匀浆中IL-6、IL-1β和TNF-α水平明显降低（P < 0.05）。结论: GLN对新生大鼠HALI具有一定的保护作用，可缓解高氧诱导的肺组织水肿，减轻肺泡结构的损伤和破坏，并能抑制肺组织中IL-6、IL-1β和TNF-α表达。
关键词: 高氧肺损伤    新生大鼠    谷氨酰胺    白细胞介素6    白细胞介素1β    肿瘤坏死因子α    
Intervention effect of glutamine on hyperoxia lung injury in neonatal rats and its mechanism
WANG Ye1,2 , WANG Hong2 , ZHANG Shujian1 , JI Huayi1 , JIN Zhengyong1     
1. Department of Pediatrics, Affiliated Hospital, Yanbian University, Yanji 133000, China;
2. Department of Pediatrics, China-Japan Union Hospital, Jilin University, Changchun 130033, China
[ABSTRACT]: Objective: To explore the protective effect of glutamine(GLN) on the hyperoxia lung injury in the neonatal rats, and to elucidate its mechanism. Methods: A total of 90 male and female Wistar rats were selected and randomly divided into control group (FiO2=21%), hyperoxia group(FiO2> 85%) and hyperioxia + glutamine (GLN) group (FiO2> 85%)(n=30).The rats in hyperioxia group and hyperioxia+GLN groups were used to establish the models of hyperoxia lung injury(HALI).The rats in hyperoxia+ GLN group were intraperitoneally injected with 0.75 g·kg-1·d-1 GLN from the first day of experiment, and the rats in other two groups were abdominally injected with the same volume of normal saline. The body weights, water contents in the lung tissue of the neonatal rats in various groups on the 3rd, 7th, and 14th days of the experiment were measured. HE staining was used to determine the morphology of lung tissue of the rats in various groups; ELISA was used to detect the levels of interleukin-6(IL-6), interleukin-1β (IL-1β) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) in the lung tissue homogenate of the rats in various groups. Results: Compared with control group at the same time, the weights of the neonatal rats in hyperoxia group were significantly decreased on the 3rd, 7th and 14th days(P < 0.05); the body weights of neonatal rats in hyperoxia + GLN group were significantly higher than those in hyperoxia group at the same time (P < 0.05). On the 3rd, 7th, and 14th days, the water contents of lung tissue of the rats in hyperoxia group were higher than those in control group at the same time(P < 0.05), and the difference was gradually increased with the prolongation of time; the water contents of lung tissue of the rats in hyperoxia + GLN group were significantly lower than those in hyperoxia group(P < 0.05) on the 3rd, 7th, and 14th days. Compared with control group, there was a certain degree of damage of the alveolar structure of the rats in hyperoxia group, accompaying with the alveolar fusion, the interval widening, the fibrous tissue hyperplasia and the interstitial inflammatory exudation; the injury degree was aggravated with the prolongation of time. Compared with hyperoxia group, the degrees of alveolar injury, inflammatory exudation, fibrous tissue hyperplasia of the rats in hyperoxia + GLN group were alleviated. Compared with control group at the same time, the levels of IL-1β, IL-6 and TNF-α in lung tissue homogenate of the rats in hyperoxia group were significantly increased (P < 0.05);compared with hyperoxia group, the levels of IL-1β, IL-6, and TNF-α of the rats in hyperoxia + GLN group were significantly decreased(P < 0.05). Conclusion: GLN has a protective effect on the neonatal rats with HALI, which can alleviate the hyperoxia-induced pulmonary edema in the neonatal rats and inhibit the expressions of IL-6, IL-1β, and TNF-α in lung tissue.
KEYWORDS: hyperoxia lung injury     neonatal rats     glutamine     interleukin-6     interleukin-1β     tumor necrosis factor-α    

持续高浓度的吸氧可以使肺组织的结构和功能发生改变，称之为高氧肺损伤(hyperoxia lung injury, HALI)[1]。早产儿及低出生体质量儿易发生HALI，可导致支气管肺发育不良。新生儿HALI发病机制的研究具有重要的临床意义，近年来已成为国内外学者的研究热点，目前认为其发病中主要包括炎症反应、氧化应激反应和细胞凋亡等[2]，而白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎症介质在HALI发病中也有一定的作用[3]。相关研究[4]证实：谷氨酰胺(glutamine，GLN)对急性肺损伤具有保护作用，但未见GLN在HALI中的作用及对IL-6、IL-1β和TNF-α影响的相关报道。本研究通过建立新生大鼠HALI模型，以模拟临床上早产儿长期暴露于高氧导致的肺损伤，探讨GLN作为药物干预防治新生大鼠肺组织水肿及抑制炎症反应作用，为HALI的预防和治疗提供有效的理论支持。

1 材料与方法 1.1 药物、试剂和仪器

GLN(日本Sigma-Aldrich公司)，IL-1β抗体、IL-6抗体和TNF-α抗体(英国Abcam公司)。液氮机由吉林省延吉市畜牧局冷冻站提供，电磁搅拌器(CL-4A)和恒温槽(W501)(郑州长城科工贸有限公司)，电子天平(BT25S，法国sartorius公司)，超低温冰箱(MDF-382E，日本三洋公司)，低速离心机(TGL-16，湖南湘仪实验室仪器开发有限公司)，彩色病理图像分析仪(TD2000，北京天地百年科技有限责任公司)，万能显微镜(VANOX型，日本Olympus公司)，氧气测量仪(CYS-1，上海嘉定学联仪表厂)。

1.2 实验动物分组和模型制备

足月新生Wistar大鼠90只，雌雄不限，由延边大学动物科提供。大鼠生后1 d内编号，随机分为对照组(吸入氧浓度为21%)、高氧组(吸入氧浓度>85%)和高氧+ GLN组，每组30只。对照组新生大鼠在同一室内呼吸常压空气，将高氧组和高氧+ GLN组新生大鼠放在材质相同的玻璃箱内，每天用数字式测氧仪测氧浓度3次，使玻璃箱内氧浓度维持在85%以上，玻璃箱内氧浓度保持一致，在玻璃箱底部加入钠石灰吸收CO2。使室内和玻璃箱内温度稳定在25℃~ 26℃，湿度维持在60% ~ 70%，每天开箱5 min，记录2组大鼠一般情况，更换垫料，及时加入水和饲料。实验第1天开始，高氧+GLN组新生大鼠每天定时腹腔注射GLN(0.75 g·kg-1·d-1)，另2组新生大鼠腹腔注射等量生理盐水。对照组和高氧+ GLN组进行母鼠交换，防止母鼠因高氧影响新生鼠喂养及护理导致的实验误差。

1.3 标本采集和处理

分别于实验第3、7和14天取大鼠肺组织，进行各项指标检测。大鼠处死后，取出完整肺组织后浸泡于4%多聚甲醛溶液中24 h，进行脱水、透明、包埋和切片，行HE染色，采用形态显微镜观察肺组织病理变化并拍照。将肺组织经液氮处理后, 保持在-80℃超低温冰箱中备用。

1.4 肺组织含水量测定

随机选择新生大鼠用10%水合氯醛0.7 mL灌肠麻醉，剪开胸腔，完全露出心、肺，取肺组织，用医用棉清洁后立即称质量，记为湿重(W)。放入60℃烤箱内每天称量，持续2 d未见质量变化时记为肺组织干重(D)。采用Elliot公式[(W－D)/W×100%]计算肺组织含水量。记录结果，单位为%。

1.5 大鼠肺组织匀浆中IL-6、IL-1β和TNF-α水平检测

采用生理盐水漂洗并称量肺组织后放入研磨器充分研磨，将匀浆液移入EP管中并标记，3 000 r·min-1、4℃低温离心15 min，保留上清，保存在－30℃冰箱中待测。按照IL-6、IL-1β和TNF-α检测试剂盒说明书操作并记录结果，单位为mg·g-1。

1.6 统计学分析

采用SPSS20.0统计软件进行统计学分析。生后不同时间大鼠体质量、肺组织含水量和肺组织匀浆中IL-6、IL-1β和TNF-α水平以x±s表示，同日龄大鼠组间比较采用LSD-t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 各组大鼠不同时间体质量

实验第3、7和14天，与同时间对照组比较，高氧组大鼠体质量明显降低(P＜0.05)；与同时间高氧组比较，高氧+ GLN组大鼠体质量明显增加(P＜0.05)。见表 1。

表 1 各组大鼠不同时间体质量 Tab. 1 Body weights of neonatal rats in various groups at different time
(n=10, x±s, m/g)
Group Body weight
(t/d) 3 7 14
Control 11.70±1.51 18.34±1.56 33.17±1.40
Hyperoxia 9.22±0.57* 14.33±1.60* 29.84±1.59*
Hyperoxia+GLN 10.54±0.77△ 15.64±1.73△ 32.37±1.88△
* P＜0.05 compared with control group; △ P＜0.05 compared with hyperoxia group.
表选项
2.2 各组大鼠肺组织病理形态表现

与对照组比较，高氧组大鼠肺泡结构有一定程度的破坏，伴有肺泡融合、间隔增宽、间质炎性渗出及纤维组织增生等改变，在高氧中暴露时间越长损伤程度越重；与同时间高氧组比较，高氧+ GLN组大鼠肺泡损伤程度、炎性渗出和纤维组织增生程度均减轻(图 1，见插页一)。

A-C: Control Group; D-F: Hyperoxia group; G-I: Hyperoxia+GLN group; A, D, G:3d; B, E, H:7d; C, F, I:14d. 图 1 各组大鼠不同时间肺组织病理形态表现(×200) Fig. 1 Pathomorphology of lung tissue of rats in various groups at different time(×200)
图选项
2.3 各组大鼠不同时间肺组织含水量

实验第3、7和14天，与同时间对照组比较，高氧组大鼠肺组织含水量明显增加(P＜0.05)，且高氧暴露时间越长含水量越高。实验第3、7和14天，与同时间高氧组比较，高氧+GLN组大鼠肺组织含水量明显降低(P＜0.05)。见表 2。

表 2 各组大鼠肺组织含水量 Tab. 2 Water contents of lung tissue of rats in various groups at different time
(n=10, x±s, η/%)
Group Water content
(t/d) 3 7 14
Control 5.59±0.44 5.68±0.38 5.85±0.42
Hyperoxia 6.26±0.33* 6.78±0.39* 7.26±0.75*
Hyperoxia+GLN 5.69±0.55△ 6.20±0.29△ 6.60±0.54△
* P＜0.05 compared with control group；△ P＜0.05 compared with hyperoxia group.
表选项
2.4 各组大鼠肺组织匀浆中IL-6、IL-1β和TNF-α水平

实验第3、7和14天，与同时间对照组比较，高氧组大鼠肺组织匀浆中IL-6、IL-1β和TNF-α水平明显升高(P < 0.05)。与同时间高氧组比较，高氧+ GLN组大鼠肺组织匀浆中IL-6、IL-1β和TNF-α水平明显降低(P < 0.05)。高氧组大鼠肺组织匀浆中IL-6、IL-1β和TNF-α水平随时间延长而升高，在第7天时达到高峰，第14天时较第7天稍降低。见表 3。

表 3 各组大鼠不同时间肺组织匀浆中IL-6、IL-1β和TNF-α水平 Tab. 3 Levels of IL-6, IL-1β, and TNF-α in lung tissue of rats in various groups at different time [n=10, x±s, wB/(mg·g-1)]
Group IL-6
(t/d) 3 7 14
Control 1.25±0.65 1.47±0.62 1.29±0.37
Hyperoxia 28.26±1.57* 33.98±1.78* 29.87±1.68*
Hyperoxia+GLN 22.25±1.64△ 27.44±1.63△ 22.62±1.61△
Group IL-1β
(t/d) 3 7 14
Control 1.76±0.27 1.96±0.31 1.88±0.35
Hyperoxia 5.62±0.24* 5.76±0.22* 5.62±0.33*
Hyperoxia+GLN 3.63±0.35△ 4.40±0.21△ 3.86±0.32△
Group TNF-α
(t/d) 3 7 14
Control 0.48±0.03 0.50±0.03 0.51±0.09
Hyperoxia 0.63±0.03* 0.68±0.02* 0.56±0.02*
Hyperoxia+GLN 0.56±0.03△ 0.64±0.02△ 0.52±0.02△
* P＜0.05 compared with control group；△ P＜0.05 compared with hyperoxia group.
表选项
3 讨论

支气管肺发育不良(BPD)又称新生儿慢性肺病，是早产儿，尤其是小早产儿呼吸系统常见疾病，严重影响早产儿的存活率及生活质量，也是婴儿期慢性呼吸系统疾病的主要病因[5-6], 而HALI是其重要病因之一。本研究通过新生大鼠HALI模型模拟人类新生儿BPD的典型病生理改变，结果显示：高氧组大鼠肺组织第3、7、14天时均出现典型病理变化，如肺泡结构破坏、肺泡融合、间质炎性渗出和纤维组织增生等，同时高氧组新生大鼠第3、7和14天肺组织含水量较同时间对照组明显增加，随着时间延长，含水量差别逐渐扩大。上述结果与有关HALI研究[7-8]结论一致, 说明本实验新生鼠HALI模型成功建立。

GLN对肺组织损伤具有保护作用已得到证实。目前研究[9-13]显示：热休克蛋白(HSPs)和GLN对危重患者的保护作用已明确，HSPs的免疫调节、抗氧化、炎症调节、抗细胞凋亡和改善组织代谢作用与GLN有密切关联；GLN为目前临床唯一安全的HSPs诱导剂，通过HSPs对细胞发挥保护作用，HSPs可以抑制核因子κB(NF-κB)的活性，从而减少炎症介质产生。本实验通过测量新生大鼠体质量、肺组织含水量、肺组织HE染色病理和肺组织匀浆中IL-6、IL-1β及TNF-α水平，探讨GLN在缓解高氧诱导的新生大鼠肺组织水肿及抑制炎症反应中的作用。

本研究结果显示：实验第3、7和14天，与同时间对照组比较，高氧组新生大鼠体质量明显降低，高氧+GLN组新生大鼠体质量较同时间高氧组大鼠明显增加。由此可见，高氧环境可导致新生鼠生存率降低，新生鼠和幼鼠生长发育落后，生长延迟，与国内相关学者研究一致[14]；而腹腔注射GLN新生大鼠体质量较同时间高氧组升高，表明GLN对高氧导致的新生大鼠体质量下降有一定的缓解作用。

高浓度氧可引起肺内皮细胞和上皮细胞损伤，能够破坏肺泡上皮细胞完整性，进而导致肺水肿[15]。本研究结果显示：高氧组大鼠于实验第3、7和14天肺组织含水量较同时间对照组明显增加，与同时间高氧组比较高氧+GLN组大鼠肺组织含水量明显降低，表明GLN对高氧导致的肺部水肿具有缓解作用。

本研究中肺组织病理变化结果显示：与对照组比较，高氧组大鼠肺泡结构有一定程度的破坏，可伴有肺泡融合、间隔增宽、间质炎性渗出和纤维组织增生等改变，在高氧中暴露时间越长损伤程度越重；与同时间高氧组比较，高氧+GLN组大鼠肺泡损伤程度、炎性渗出及纤维组织增生程度均降低，表明高浓度氧可导致肺损伤，出现炎症性改变，与部分研究[16-18]结果一致，GLN对高氧导致的肺损伤起到一定程度的保护作用。

研究[19-21]表明：在急性肺损伤时，炎症反应发生早期，IL-6、IL-1β和TNF-α均为促炎细胞因子，抑制这些因子的产生可以使急性肺损伤减轻。本研究结果显示：与同时间对照组比较，高氧组大鼠肺组织匀浆中IL-6、IL-1β和TNF-α水平明显升高，与同时间高氧组比较，高氧+GLN组大鼠肺组织匀浆中IL-6、IL-1β和TNF-α水平明显降低，表明高氧环境可使肺组织中IL-6、IL-1β和TNF-α水平增加，且随着高氧暴露时间延长，在第7天达到最高值，随后有所下降。本研究结果表明：GLN在高氧导致的肺损伤中可以抑制IL-6、IL-1β和TNF-α表达，从而对肺损伤起到保护作用, 与有些研究[22]结论一致。

综上所述，高氧可以诱导新生大鼠肺水肿及肺损伤，腹腔注射GLN可缓解高氧导致的新生大鼠肺水肿，减轻肺泡结构的损伤和破坏，并可通过抑制IL-6、IL-1β和TNF-α表达减轻肺部炎症反应，进而对肺损伤起到保护作用。

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