2019, Vol. 45扩展功能
文章信息
- 杨丽娜, 曹媛
- 炎症和自噬及其交互作用在胰岛素抵抗中作用机制的研究进展
- Research progress in mechanism of inflammation and autophagy and their interaction in insulin resistance
- 吉林大学学报(医学版), 2019, 45(03): 742-746
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2019, 45(03): 742-746
- 10.13481/j.1671-587x.20190348
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文章历史
- 收稿日期: 2018-07-27
糖尿病是一种严重的慢性代谢障碍性疾病，而2型糖尿病占糖尿病的90%以上。胰岛素抵抗是2型糖尿病的早期症状、核心特征和主要发病机制之一。胰岛素抵抗是遗传和环境因素共同作用的结果，是一种机体对胰岛素敏感性下降的病理状态，其作用机制十分复杂，具体机制尚未完全阐明。目前的研究[1-2]表明：胰岛素抵抗常常是由营养超负荷、系统性脂肪酸过剩、脂肪组织炎症、内质网应激、氧化应激和自噬异常之间复杂的相互作用引起。BODEN[3]对肥胖引起的游离脂肪酸的增加导致胰岛素抵抗的机制进行了总结，认为脂质代谢紊乱、炎症因子分泌、氧化应激和内质网应激是产生胰岛素抵抗的重要原因。研究[4]表明：慢性低度炎症反应是导致胰岛素抵抗的重要原因之一；同时也有研究[5]表明：自噬活性降低可通过多种途径如内质网应激引起胰岛素抵抗，自噬在胰岛素抵抗发生发展过程中有重要作用。目前关于慢性炎症反应、自噬及二者交互作用对胰岛素靶器官的作用机制方面的研究国内外文献均较少。本文从慢性炎症反应和自噬的角度，综述胰岛素抵抗时胰岛素靶器官(骨骼肌、肝脏和脂肪组织)的慢性炎症反应和自噬的变化及二者交互作用的相关机制，以期为预防胰岛素抵抗寻找新靶点提供线索和思路。
1 炎症在胰岛素抵抗中的作用慢性炎症反应参与胰岛素抵抗的病理发生发展过程。炎症是一种低度慢性炎症、微炎症或慢性炎症的状态，其与病原微生物的感染及全身炎症反应综合征不同。当机体能量供应超过机体所需能量时，一些感知细胞内刺激的信号转导机制被激活，而这些刺激干扰胰岛素胞内信号转导通路最终导致炎症反应的产生。外周和中枢神经系统的炎症反应均会削弱机体胰岛素敏感性及糖耐量的改变[6]。
1.1 炎症与脂肪组织脂肪细胞产生的蛋白如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素6(interleukin-6, IL-6)、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)、抵抗素、瘦素、脂联素和血管紧张肽原均可能使机体产生炎症反应。肥胖者的脂肪组织脂类分解增加导致过量游离脂肪酸释放入血，其作为促炎因子，通过刺激核转录因子kappaB(nuclear factor-kappaB, NF-κB)和c-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinases, JNKs)信号通路来影响机体胰岛素功能。脂肪组织通过分泌低水平的TNF-α，导致MCP-1的产生且诱导巨噬细胞分泌物进入脂肪组织。这些分泌物使促炎因子如TNF-α、IL-6和白细胞介素1β(interleukin-1β, IL-1β)大量产生[7-8]。XU等[9]发现：肥胖小鼠脂肪细胞产生的趋化因子和细胞因子，包括MCP-1和TNF-α等招募且激活单核细胞进入脂肪组织分化成巨噬细胞，巨噬细胞本身就是一个炎症因子释放的主要介导者，可加重炎症反应的发生。脂肪组织分泌的脂联素是调节胰岛素靶器官(包括肝脏和骨骼肌)胰岛素敏感性的重要因子，在脂肪组织有慢性炎症时，其会导致脂联素分泌减少，最终导致系统性胰岛素抵抗[10]。
1.2 炎症与肝脏肝脏是调节血糖平衡的中枢，肝脏炎症参与肝脏胰岛素抵抗的发生发展。NF-κB和JNK炎症信号通路的激活是导致肝脏炎症发展为胰岛素抵抗的主要机制。高脂饮食诱导的小鼠通过激活NF-κB及其下游炎症因子，增加肝脏促炎因子的产生，导致胰岛素抵抗[11]。细胞因子信号转导抑制分子3(suppressor of cytokine signaling-3, SOCS-3)在肥胖动物肝脏中过表达，炎症因子TNF-α和IL-6可激活SOCS-3，其与胰岛素受体结合并阻止胰岛素受体底物2(insulin receptor substrate-2, IRS-2)的耦合，从而降低胰岛素敏感性。肝脏中肿瘤坏死因子受体相关因子1(tumor necrosis factor receptor-associated factor 1, TRAF1)通过增强凋亡信号调节激酶1(apoptotic signaling regulating kinase 1，ASK1)介导的丝裂原活化蛋白激酶P38 / JNK级联的激活来促进肝脂肪变性，抑制ASK1可阻断TRAF1对胰岛素功能障碍、炎症和肝脂质积聚的加剧作用[12]。除此之外，沉默信息调节因子1(sirtuin 1, SIRT1)、MCP-1和过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)家族等在肝脏炎症发生过程中发挥重要作用。研究[13]表明：高脂饮食小鼠敲除PPARα后，其肝脏中脂肪含量增加，敲除SIRT1后其脂肪酸代谢改变，从而导致小鼠肝脏脂肪变性和炎症反应的产生。
1.3 炎症与骨骼肌骨骼肌胰岛素抵抗在系统性胰岛素抵抗中发挥关键作用，因为骨骼肌负责75%以上的胰岛素介导的血糖调节[14]。在小鼠和人体内，骨骼肌巨噬细胞的累积与胰岛素抵抗有关[15]。激活炎症通路的Toll样受体4(Toll like receptor 4, TLR4)对于骨骼肌胰岛素抵抗的意义重大，小鼠因TLR4受体突变后丧失激活炎症通路功能，从而阻断肥胖诱导的炎症和胰岛素抵抗的产生[16]。糖尿病和肥胖小鼠骨骼肌抑制性NF-κB激酶(inhibitor of NF-κB kinase, IKKs)和JNK的激活增强，导致其胰岛素敏感性和糖耐量降低。色素上皮细胞衍生因子(pigment epithelium-derived factor, PEDF)是脂肪细胞分泌的一种脂肪因子，可通过激活骨骼肌细胞中NF-κB、P38及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)等炎症通路导致胰岛素抵抗[17]。过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助因子1α(peroxisome proliferators-activated receptor-γ coactivator-1α, PGC1α)是PPARγ的共激活物，如果缺乏锻炼，骨骼肌中PGC1α含量减少可导致机体长期处于慢性炎症状态，最终导致胰岛素抵抗的发生[18]。上述研究结果表明：骨骼肌炎症在胰岛素抵抗中扮演重要角色。
2 自噬在胰岛素抵抗中的作用自噬是细胞对代谢应激和环境变化的一种适应性反应，通过一种溶酶体降解途径，将细胞质内中受损蛋白质和细胞器降解或去除，以维持细胞的稳态[19]。在胰岛素抵抗发生过程中可观察到自噬活性的改变[2]。在细胞水平或器官水平，自噬在维持能量平衡中均发挥重要作用，自噬功能异常将导致机体代谢性疾病，包括胰岛素抵抗、糖尿病和肥胖[19]。
2.1 自噬与脂肪组织自噬对于脂质储存必不可少，调控自噬小体形成和维持自噬过程正常运行的关键蛋白自噬相关基因7(autophagy-related gene 7, Atg7)和独立调节胰岛素敏感性的关键蛋白自噬相关基因5(autophagy-related gene 5, Atg5)对于白色脂肪细胞的分化是必需的。小鼠白色脂肪组织的褐变可使脂肪酸氧化，改善胰岛素敏感性和糖利用。靶向敲除小鼠脂肪细胞Atg7可导致白色脂肪组织褐变受损和体脂肪减少，从而降低胰岛素敏感性和损害糖利用功能[20]。巨噬细胞NLRP3(NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3, NLRP3)炎性小体的激活和IL-1β的释放是衡量脂肪组织胰岛素敏感性的重要指标之一，激活巨噬细胞自噬可抑制NLRP3的激活从而改善胰岛素抵抗[21]。在2型糖尿病患者和小鼠脂肪组织中，氧化应激、内质网应激增强和自噬相关基因如微管相关蛋白1轻链3BⅡ(microtubule-associated protein Ⅰ light chain 3B, LC3BⅡ)和Atg7的mRNA和蛋白表达水平明显升高[22-23]。该结论与上述研究[20]结论相悖，因此不能仅以机体自噬的增强或降低判定自噬对机体的作用是有益还是有害。
2.2 自噬与肝脏小鼠自噬受损会导致肝脏产生内质网应激和胰岛素耐受受损。在体内外抑制Atg7的表达均会使胰岛素通路受损且内质网应激增加，恢复肝脏中Atg7的表达会减少内质网应激，增强肝脏胰岛素敏感性[24]。恢复肝脏中Atg7的表达但阻断Atg5，胰岛素敏感性依然降低。高脂饮食诱导的小鼠肝脏中，活性氧(ROS)大量增加可抑制自噬，引起细胞中损伤线粒体大量积累，影响细胞内胰岛素信号转导，产生胰岛素抵抗[25]。高浓度果糖诱导的小鼠肝脏胰岛素抵抗实验发现雷帕霉素激活可抑制肝脏自噬。恢复肝脏自噬后，可减轻肝脏的内质网应激和胰岛素抵抗[26]。敲低肝细胞中启动自噬的核心复合物卷曲螺旋状Myosin样Bcl-2相互作用蛋白(coiled-coil myosin-like Bcl-2-interacting protein, Beclin1)-VPS34/ VPS15中的VPS15后，VPS34表达下调，从而增强肝脏的胰岛素敏感性[27]。也有研究[28]显示：抑制VPS34激活使肝脏自噬活性轻微降低，提高高脂饮食诱导的小鼠胰岛素敏感性和糖耐量。因此，在不同疾病或疾病不同时期，自噬活性的改变对调节机体正常机能有不同的作用。
2.3 自噬与骨骼肌自噬在骨骼肌细胞的糖利用和胰岛素抵抗的发生发展中发挥关键作用。在小鼠骨骼肌中，运动使B细胞淋巴瘤2蛋白(B-cell lymphoma 2, Bcl-2)-Beclin1复合物彻底分离，从而诱导自噬产生，缺乏运动诱导自噬的小鼠会使胰岛素敏感性降低且糖利用发生障碍[29-30]。在高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型中，其骨骼肌细胞中mTORC1活性明显升高，自噬活性被明显抑制[31]。BILANGES等[28]发现：抑制高脂饮食诱导小鼠骨骼肌中VPS34的表达可增加其糖摄入和糖酵解，从而提高胰岛素敏感性和降低血糖。KIM等[32]发现：特异性敲除高脂饮食诱导的小鼠骨骼肌中的Atg7可使骨骼肌自噬受阻，小鼠体内脂肪减少，且肥胖和胰岛素抵抗的发生减少，这些表型的改变可能是由于脂肪酸氧化和白色脂肪组织褐变增强引起。上述研究结果显示：器官之间可相互影响且自噬的增强或减弱均有可能改善胰岛素抵抗，应将自噬维持在一个相对平衡的状态。
3 自噬与炎症的交互作用近年来，研究[33]表明：自噬和炎症通路有紧密联系。自噬可以激活或抑制炎症反应，反之，炎症信号通路也可以诱导或抑制自噬。自噬增强是对肥胖引发炎症的机体保护机制，受损的自噬会抑制这种保护作用而加快胰岛素抵抗的发生[2]。
3.1 自噬调节炎症在胰岛素抵抗小鼠中，自噬相关基因表达被抑制，炎症因子表达增强。应用自噬抑制剂后，脂肪细胞中炎症基因表达增强且产生内质网应激；激活自噬后或者抑制内质网应激后，炎症基因表达减少，提示自噬可调节机体炎症反应[34]。自噬可负调控炎症因子，采用脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)刺激自噬关键基因Atg16L1缺失的小鼠，小鼠的IL-1β和IL-8表达水平明显升高[35]。另外，自噬可通过调节炎性小体的组成及激活，调控促炎因子如IL-1β和IL-18的产生及分泌，减少炎症的发生[36-37]。特异性敲低小鼠下丘脑内侧基底部Atg7后，高脂诱导的小鼠能量摄入增加且能量消耗减少，这些代谢改变可以加速肥胖进程和系统性胰岛素抵抗，引起这种改变的原因是下丘脑自噬缺陷引发的炎症反应[38]。但自噬不仅可负调控炎症反应，亦可正向调控炎症因子的非正常分泌。在脊髓损伤模型大鼠中，使用自噬抑制剂氯喹后，核因子κB抑制剂(inhibitor of NF-κB, IκB)的泛素化降解明显降低，从而抑制NF-κB的转录活性和炎症因子的表达[39]。因此，机体的自噬和炎症处于一种平衡状态，自噬既可以促进炎症反应的发生，同时也可以阻止过多的炎症反应和组织损伤[40]。
3.2 炎症调节自噬一些调控炎症的转录因子，同样也调控着自噬核心基因的转录。最典型的代表就是NF-κB家族，其可以上调Beclin1和自噬相关蛋白P62(SQSTM1)的转录[41]。信号转导和转录活化因子1(signal transducers and activators of transcription1, STAT1)和STAT3负调控自噬，STAT1和STAT3表达降低可导致自噬活性升高并刺激自噬相关基因的转录，如Atg12和Beclin1[42]。研究[43]表明：JNK是胰岛素抵抗的中枢介导因子，JNK的激活与胰岛素抵抗发生发展过程中的炎症、内质网应激、氧化应激和线粒体功能异常有关；同时，JNK也是调节自噬的关键诱导剂。YAN等[44]发现：在高脂饮食诱导的非酒精性肝损伤模型中，抑制JNK炎症通路激活，使自噬相关基因的表达下调，机体的自噬水平降低，从而起到改善胰岛素抵抗的作用。
4 展望《全球糖尿病报告》显示：2017年全球糖尿病(胰岛素抵抗)患者已达4.25亿，预计到2045年，将会有近7亿糖尿病患者；我国成年糖尿病(20~79岁)患者达到1.14亿，仍是全球糖尿病患病人数最多的国家。而胰岛素抵抗在糖尿病的发生发展过程中起至关重要的作用，预防和阻止机体胰岛素抵抗的发生是预防糖尿病的有效途径。因此，胰岛素抵抗发生发展机制的阐明和完善显得尤为重要。本文围绕慢性炎症状态与自噬及二者交互作用在胰岛素抵抗发生发展中的作用进行了阐述，可为防治胰岛素抵抗奠定一定的理论基础。但仍有许多问题亟待解决，自噬和炎症水平因不同疾病及疾病不同发展时期而不同，在不同器官之间发挥的作用也不尽相同，进一步明确二者在胰岛素抵抗发生发展中的变化，从而寻找其作用靶点，可达到预防和治疗胰岛素抵抗的目的。
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