晚期乳腺癌是临床实践中的难点，是导致乳腺癌患者死亡的主要原因，有研究^[1-2]显示：4%~6%的乳腺癌患者诊断时即为晚期乳腺癌，而在接受辅助治疗的早期患者中，30%~40%会发展为晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者中位生存时间为2~3年，只有约20%的患者生存期可超过5年。近年来随着诊疗水平的不断进步，晚期乳腺癌患者的生存期明显延长，内分泌治疗在晚期乳腺癌患者疾病的控制及生活质量的改善中占重要地位。目前，国际晚期乳腺癌指南一致推荐：当存在严重的内脏危象、疾病进展迅速急需缓解或内分泌耐药的情况时，需行化疗；除此之外，内分泌治疗应为激素受体阳性且人类表皮生长因子受体2阴性(hormone receptor+ and human epidermalgrowth factor receptor2－，HR+HER2－)晚期乳腺癌患者首选的治疗方案^[3-4]。一线治疗获益的患者，进行维持治疗可达到延长无进展生存期(progression-freesurvival，PFS)的目的。关于乳腺癌维持治疗的研究缺乏系统性，目前尚无相关的指南或共识。本文作者将对绝经后HR+HER2－转移性乳腺癌内分泌治疗的现有临床研究进行综述，并概述一线内分泌治疗和维持治疗的方法。

1 单药内分泌治疗药物的选择 1.1 他莫昔芬(tamoxifen，TAM)和第三代芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)

从20世纪70年代起，TAM应用贯穿于乳腺癌内分泌治疗的整个过程中，而到了20世纪90年代，AI的研发取代了TAM在晚期乳腺癌内分泌治疗中的地位。一系列前瞻性研究显示:AI对于晚期乳腺癌一线内分泌治疗效果优于TAM。研究^[5]显示：对于绝经后晚期乳腺癌患者，与使用TAM比较，使用阿那曲唑的患者疾病进展时间(time to progression，TTP)延长5.5个月(11.1个月vs 5.6个月，P=0.005)。TARGET研究^[6]得到了相似结果：与TAM比较，使用阿那曲唑的患者TTP延长4.3个月(10.7个月vs 6.4个月，P=0.022)。P025研究^[7]显示：对于绝经后晚期乳腺癌患者，使用来曲唑患者的TTP(9.4个月vs 6.0个月，P＜0.0001)和客观缓解率(objective response rate，ORR)(32% vs 21%，P=0.000 2)优于TAM。EORTC乳腺癌协作组在一项三期研究^[8]中发现：使用依西美坦患者的PFS较使用TAM者延长(9.9个月vs 5.8个月，P=0.028 2)，虽然最终未转化成总生存期(overall survival，OS)的获益(37.2个月vs 43.3个月，P=0.821)，但使用依西美坦患者的ORR明显高于使用TAM者(46% vs 31%，P=0.005)。此外，一项纳入25个随机试验的Meta分析^[9]结果显示：与TAM比较，阿那曲唑、来曲唑和依西美坦对晚期乳腺癌患者的OS均有改善作用。根据上述研究可知AI已成为绝经后晚期乳腺癌患者一线内分泌治疗的基本策略。

1.2 AI和氟维司群

氟维司群使AI在乳腺癌治疗中的地位受到了挑战。FIRST研究^[10-11]显示：对于辅助内分泌治疗完成12个月后复发、或者未经内分泌治疗的晚期乳腺癌患者，与阿那曲唑比较，500 mg氟维司群可使患者中位TTP延长10.3个月(23.4个月vs 13.1个月，P=0.01)，OS获益长达54.1个月(54.1个月vs 48.4个月，P=0.041), 且能降低30%的死亡风险(P=0.04)。FALCON研究^[12]显示：与阿那曲唑比较，500 mg氟维司群可使患者PFS延长(16.6个月vs 13.8个月，P=0.049)；亚组分析显示：对于存在内脏转移的患者，2组患者的PFS无明显差异(13.8个月vs 15.9个月，P=0.009 2)；而对于无内脏转移的患者，氟维司群相对于阿那曲唑有明显的获益，PFS延长达8.5个月(22.3个月vs 13.8个月，P＜0.001)。因此既往未接受过内分泌治疗的HR+晚期乳腺癌患者，一线治疗药物氟维司群较阿那曲唑更有效。对于无内脏转移的HR+HER2－晚期乳腺癌患者，氟维司群可明显延长其PFS。对于存在内脏转移的患者，需要寻找更合适的治疗方案。

上述研究结果显示：对于绝经后HR+HER2－晚期乳腺癌患者而言，一线单药内分泌治疗药物的疗效：氟维司群＞AI＞TAM。因此对于未经内分泌治疗或TAM辅助治疗失败的患者，可选择氟维司群或AI，而氟维司群的疗效优于AI；对于AI辅助治疗失败者, 可选择氟维司群。虽然非甾体类AI治疗失败的患者还可选择甾体类AI，但BOLERO-2研究^[13]显示：非甾体类AI治疗失败后换用甾体类AI患者的PFS仅为3.2个月，与氟维司群比较，AI获益不明显，故甾体类AI已不作为非甾体类AI失败后的一线选择。CONFIRM研究^[14-15]显示：对于一线内分泌治疗失败的绝经后患者，使用500 mg氟维司群患者的PFS和OS均优于使用250 mg氟维司群者(PFS：6.5个月vs 5.5个月，P=0.006；OS：26.4个月vs 22.3个月，P=0.02)，且未增加毒性反应，该研究使500 mg氟维司群成为新的剂量标准。

2 联合治疗

耐药情况的发生在一定程度上降低了内分泌治疗的效果。乳腺癌细胞信号通路异常激活[如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路]和细胞周期调节失控[如细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)活性增加]是导致内分泌耐药的重要原因，因而许多研究开始关注内分泌联合靶向药物治疗，以克服内分泌治疗的耐药情况。

CDK4/6抑制剂是近几年乳腺癌治疗领域的重大突破，CDK4/6抑制剂能够有效地克服内分泌耐药，不但可以延长内分泌治疗的时长，在一定程度上也能推迟患者进入化疗的时间。3种CDK4/6抑制剂palbociclib、abemaciclib和ribociclib的疗效已经被证实。PI3K-mTOR通路是细胞内重要的信号通路，参与细胞的增殖、分化和凋亡。PI3K激活已经被证实可导致雌激素受体(estrogen receptor，ER)水平降低，从而降低内分泌治疗的反应程度。

2.1 CDK4/6抑制剂联合AI

2015年2月美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准了palbociclib联合来曲唑一线治疗HR+HER2－晚期乳腺癌，这是基于随机Ⅱ期研究PALOMA 1及Ⅲ期研究PALOMA 2的阳性结果。这两项研究一致表明：在标准内分泌治疗中添加palbociclib，可使患者PFS明显获益。关于Ⅱ期研究PALOMA 1^[16]显示：palbociclib联合来曲唑一线治疗HR+HER2－晚期乳腺癌(65%患者未接受过内分泌治疗，30%患者接受过辅助TAM治疗)后，联合用药较来曲唑单药可明显改善患者的PFS(20.2个月vs 10.2个月，P=0.000 4)，疾病进展风险降低51%，但联合用药患者的OS并未获益(37.5个月vs 33.3个月，P=0.42)。在Ⅲ期研究PALOMA 2^[17]中(43%患者未经内分泌治疗，47%接受过辅助TAM治疗)也得到了同样的结论，联合用药组患者的PFS明显提高(24.8个月vs 14.5个月，P＜0.001)，该研究的OS数据尚不成熟。2017年3月，FDA批准ribociclib联合来曲唑一线治疗绝经后HR+HER2－晚期乳腺癌，这是基于Ⅲ期研究MONALEESA-2^[18](48%患者未接受过内分泌治疗，44%患者接受过辅助TAM或非甾体类AI治疗)的结果，与来曲唑单药比较，ribociclib联合来曲唑明显改善了患者的PFS(未达到vs 14.7个月，P＜0.001)，中位OS亦未达到。2018年2月，FDA又批准abemaciclib联合AI一线治疗HR+晚期乳腺癌。Ⅲ期研究MONARCH 3^[19]评估了abemaciclib联合非甾体类AI(阿那曲唑/来曲唑)一线治疗HR+晚期乳腺癌的疗效(53%的患者未接受过内分泌治疗，47%的患者既往接受过新辅助/辅助AI或者其他内分泌治疗，且其无病间隔需大于12个月)，与单药比较，联合治疗可延长患者的PFS(未达到vs 14.7个月，P＜0.001), 并增加ORR(59% vs 44%，P=0.004)，同时使肿瘤进展或死亡风险降低46%。综上所述，3种CDK4/6抑制剂联合AI治疗晚期乳癌得到一致的结果，患者PFS获益均极其显著，故先后被FDA批准用于一线治疗HR+HER2－晚期乳腺癌。

2.2 CDK4/6抑制剂联合氟维司群

对于既往内分泌治疗(TAM或AI)进展的患者，可选择CDK4/6抑制剂联合氟维司群。PALOMA3研究^[20]显示：既往内分泌(AI/TAM)治疗进展，包括正在辅助内分泌治疗或停止辅助内分泌治疗12个月以内进展，或复发转移阶段内分泌治疗中进展的患者，palbociclib联合氟维司群较氟维司群单药可明显改善PFS(9.5个月vs 4.6个月，P＜0.000 1)；但亚组分析发现：palbociclib+氟维司群一线及二线治疗晚期乳腺癌总体疗效差异不明显(一线PFS：9.5个月vs 5.4个月，P=0.02；二线及以上PFS：9.9个月vs 4.2个月，P＜0.000 1)。该研究结果显示：palbociclib+氟维司群在晚期乳腺癌中的疗效与治疗线数无关。基于PALOMA3^[20]结果显示：2016年FDA批准palbociclib+氟维司群用于内分泌治疗后进展的HR+HER2－晚期乳腺癌患者的治疗。另一项Ⅲ期研究MONARCH-2^[21]入组人群为既往内分泌治疗失败(70%为AI治疗进展)的患者，包括新辅助/辅助内分泌治疗期间或辅助内分泌治疗结束12个月内进展，或晚期疾病一线内分泌治疗进展的患者，该研究结果显示：abemaciclib联合氟维司群较氟维司群单药可延长患者的PFS(16.4个月vs 9.3个月，P＜0.001)，患者的临床获益率(clinical benefit rate，CBR)及ORR增加(CBR：72.2% vs 56.1%，P＜0.001；ORR：35.2% vs 16.1%，P＜0.001)，各亚组患者的获益一致，OS数据尚未成熟。2018年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)公布了MONALEESA-3^[22]的最新数据，该研究入组人群包含了一线内分泌治疗的患者(新诊断的既往未接受内分泌治疗或者完成新辅助/辅助内分泌治疗12个月以上疾病进展或者完成新辅助/辅助内分泌治疗12个月以内进展)以及二线内分泌治疗的患者(完成新辅助/辅助治疗12个月以上疾病进展、经一线内分泌治疗再次进展或者新诊断的晚期乳腺癌一线内分泌治疗后疾病进展)。ribociclib联合氟维司群较氟维司群单药可明显延长患者的PFS(20.5个月vs 12.8个月，P＜0.001), 提高ORR(32.4% vs 21.5%，P＜0.001)，降低患者41%的进展风险，但OS数据尚未成熟。亚组分析结果显示：在一线治疗中，ribociclib联合氟维司群较氟维司群单药使患者PFS获益更大(未达到vs 18.3个月，HR=0.577；95%CI：0.415~0.802)，在二线治疗中，联合用药使患者PFS依旧获益(14.6个月vs 9.1个月，HR=0.565, 95%CI：0.428~0.744)。综上所述，无论是一线还是二线治疗，CDK4/6抑制剂+氟维司群均能使晚期乳腺癌患者的PFS延长。

2.3 mTOR抑制剂联合TAM

对AI耐药的晚期乳腺癌患者，一线内分泌治疗可选择依维莫司+TAM。在TAMRAD研究^[23]中发现依维莫司+TAM较TAM单药可使患者的TTP明显延长(8.6个月vs 4.5个月，P=0.002 1)，疾病进展风险降低46%。

2.4 mTOR抑制剂联合AI

对于非甾体类AI治疗失败(辅助非甾体类AI治疗时失败或治疗结束12个月内复发或晚期疾病应用非甾体类AI治疗进展或结束治疗1个月内复发)的晚期乳腺癌患者，可选用mTOR抑制剂联合甾体类AI，Ⅲ期临床研究BOLERO-2^[13]显示：在AI辅助治疗时进展或辅助治疗结束后12个月内进展，或晚期疾病应用非甾体类AI治疗进展或结束治疗1个月内复发或进展的晚期乳腺癌患者，依维莫司联合依西美坦较依西美坦单药明显延长了患者的PFS(7.8个月vs 3.2个月，P＜0.000 1)，但应注意联合用药的不良反应，如最常见的口腔炎和少见但严重的间质性肺炎。随后的单臂研究BOLERO-4^[24]结果显示：采用依维莫司联合来曲唑一线治疗HR+HER2－晚期乳腺癌时，患者的PFS可达22.0个月, 中位OS尚未达到。该研究为HR+HER2－晚期乳腺癌一线应用mTOR抑制剂+AI提供了依据。

2.5 mTOR抑制剂联合氟维司群

对于AI耐药的绝经后晚期乳腺癌患者，亦可选择依维莫司联合氟维司群治疗。PrECOG0102研究^[25]评估了氟维司群联合依维莫司或安慰剂治疗AI耐药的HR+晚期乳腺癌患者的疗效，氟维司群联合依维莫司可使患者的中位PFS延长(10.3个月vs 5.1个月，P=0.02)，2组患者的ORR相似，但依维莫司组患者的CBR明显高于安慰剂组(63.6% vs 41.5%，P=0.01)。

CDK4/6抑制剂一线治疗HR+HER2－晚期乳腺癌患者有较好的疗效，但CDK4/6抑制剂是否可取代化疗成为HR+HER2－晚期乳腺癌患者一线治疗的药物尚需研究进一步证实。一项纳入60项随机试验的Meta分析^[26]结果显示：与卡培他滨、紫杉醇和多西他赛等化疗药物比较，palbociclib+来曲唑一线治疗HR+HER2－晚期乳腺癌，可使患者的PFS或TTP明显改善。目前正在进行的PEARL研究(NCT02028507)对比了Palbociclib联合依西美坦/氟维司群与化疗对HR+HER－晚期乳腺癌的疗效，结果尚需跟踪。

3 维持治疗

对于一线治疗获益的HR+HER2－晚期乳腺癌患者，应用高效、低毒的药物维持治疗，可达到延长PFS和OS的目的。关于乳腺癌维持治疗的研究缺乏系统性，目前尚无相关的指南或共识。早期的研究^[27-30]显示：与不进行维持治疗比较，内分泌维持治疗可延长患者PFS和OS。多项回顾性分析^[31-32]结果显示：化疗维持亦能使患者OS延长，其中卡培他滨具有口服方便、单药亦具有较高的抗肿瘤活性和患者耐受性好等优点，是理想的乳腺癌维持治疗的药物，其维持治疗可明显延长患者的PFS和OS^[33-36]。对于HR+HER2－的晚期患者，在有效的一线化疗后，是继续进行化疗维持还是进行内分泌维持，目前尚缺乏适宜的临床研究进行比较。CHEN等^[37]回顾性分析了138例一线应用卡培他滨联合化疗(紫杉醇、长春瑞滨或吉西他滨)后无进展的HR+晚期乳腺癌患者的临床资料，其中79例继续接受卡培他滨单药维持治疗，59例接受内分泌(TAM、AI、卵巢功能抑制+TAM/AI)维持治疗，内分泌维持治疗组患者的TTP明显优于卡培他滨单药维持组(13个月vs 8个月，P=0.011)，对患者的年龄、绝经状态、卡氏(Karnofsky，KPS)评分、无病生存期、转移部位、转移数以及一线化疗后的反应进行调整后，内分泌维持治疗组患者仍可观察到延长的TTP(P=0.020)。该研究还观察到内分泌维持治疗组患者比卡培他滨单药维持治疗组有总体生存优势，但组间比较差异无统计学意义(43个月vs 37个月，P=0.400)。LIANG等^[38]对79例经TX(多西他赛+卡培他滨)方案治疗的转移性乳腺癌患者进行回顾性分析发现：TX方案化疗疾病控制后，39例患者接受卡培他滨单药维持治疗，40例患者接受内分泌(TAM、托瑞米芬和AI)维持治疗，2组患者平均PFS分别为10.9个月和11.1个月(P＝0.28)，49例患者之前未接受姑息性内分泌治疗，包括卡培他滨组(22例)和内分泌组(27例)，卡培他滨组患者中位PFS为6.1个月，内分泌组患者中位PFS为11.5个月(P=0.045)，在TX化疗前，卡培他滨组17例患者和内分泌组13例患者接受过姑息性内分泌治疗，卡培他滨组患者的中位PFS为7.5个月，内分泌组患者的中位PFS为4.1个月(P=0.043)。该研究表明：对于之前已经接受过姑息性内分泌治疗的患者，卡培他滨维持可能疗效更佳，而之前未接受过姑息性内分泌治疗的患者，内分泌维持治疗效果更佳。齐帆^[39]研究了118例应用含卡培他滨化疗方案的HR+HER2－晚期乳腺癌患者，疾病未进展的患者分成卡培他滨或内分泌维持治疗组，无论是联合治疗期至疾病进展还是维持治疗期至疾病进展，内分泌维持治疗组患者的PFS均优于卡培他滨组(13.6个月vs 9.4个月，P=0.02；8.1个月vs 4.7个月，P=0.03)。亚组分析发现年龄小于50岁组(P=0.004)、绝经前组(P=0.03)、无内脏转移组(P=0.04)、ER和PR共阳性组(P=0.02)患者采用内分泌维持治疗相较于卡培他滨维持治疗可获得更长的PFS。该研究证实：对于HR+HER2－晚期乳腺癌患者，含卡培他滨的联合化疗有效后换用内分泌维持治疗，PFS获益可能更明显。基于上述研究，本文作者认为：对于一线化疗获益的患者，选用内分泌维持治疗可能是一种更合理的选择，至于内分泌维持治疗的药物选择，参照一线内分泌治疗的药物选择方案。若患者一线化疗获益，且耐受性尚可，也可继续选择化疗维持。

4 小结

综上所述，对于多数HR+HER2－晚期乳腺癌患者，若无严重的内脏危象，应首选内分泌治疗，至于选择内分泌单药治疗还是联合靶向药物治疗，应根据患者的具体情况(例如对辅助治疗药物的应用、无病生存时间的长短以及器官功能状况等)进行综合考虑。当患者采用有效的诱导化疗后，与化疗维持比较，内分泌维持治疗可能是一种更好的治疗方案。随着对乳腺癌发病机制的深入探索，将会有更多作用靶点、更精准的内分泌及靶向药物问世，为HR+HER2－晚期乳腺癌患者提供更多的治疗选择并使其得到更长久的生存获益。