机械转导是指机械信号刺激与生物学反应的转换方式。感受并转导机械信号，对环境中的机械力作出适宜的反应是生物体的基本功能，然而机械信号感受分子和感受机制尚未完全清楚。机械敏感性离子通道是一种能够感受细胞膜机械力变化，并能够将细胞膜感受到的机械信号转化为电信号或化学信号的离子通道^[1]，在各种机械传导过程中，如触觉、痛觉、听觉、血压调节和渗透压调节中起重要作用^[2-6]。尽管许多通道具有机械敏感性，然而机械门控离子通道的分子基础尚无定论。Piezo蛋白是近年来鉴定出的哺乳动物中的机械门控离子通道，自发现以来，研究者们已经取得了对Piezo家族认识的突破性进展。通过对Piezo通道的基本结构和功能特性的认识，深化了研究者对细胞机械反应基本原理的认识。Piezo通道为机体维持多种生理反应所必需的，可见该通道的重要性。感知轻触觉、本体感觉、调节血管血流和肠道中血清素的释放均需要Piezo家族的参与。以往的综述多是从Piezo通道的机械敏感性来展开讨论，本文则强调Piezo通道在机械转导中的作用，以Piezo1和Piezo2作为机械激活通道，探讨其表达及分布对机械转导过程的影响，并以Piezo通道突变导致的相关人类疾病来展开报道。

1 Piezo通道概述 1.1 Piezo基因鉴定和表达

数十年前，在细菌和无脊椎动物中发现了机械激活离子通道，但随着脊椎动物的进化，这些通道未能保存或失去了其机械转导特性。因此，对哺乳动物机械转导通道的分子鉴定一直是感知功能领域的难题。2010年，COSTE等^[4]率先在这一领域取得了新的突破，发现小鼠神经母细胞瘤细胞系Neuro2A(N2A)中表达稳定机械激活电流，通过对多个候选基因的表达谱分析和RNA干涉发现Fam38A沉默时引起N2A中机械激活电流明显降低。鉴于Fam38A所编码和表达的蛋白质是一种需由压力激活的离子通道，将该基因命名为Piezo1，来自希腊语πιεση (píesi，压力)，且发现该通道对阳离子具有非选择渗透性，对Na⁺、K⁺、Ca²⁺和Mg²⁺全部渗透，但更偏向Ca²⁺。研究^[4]显示：Piezo离子通道家族包括Piezo1和Piezo2两大成员，Piezo1为N2A中产生机械激活电流所必需，Piezo2为背根神经节(DRG)神经元中产生机械激活电流所必需。此外，在3种不同细胞类型(N2A、HEK293T和C2C12)中过度表达Piezo1或Piezo2可导致机械激活电流增加17~300倍。因此，对于在各种细胞类型中表达机械激活电流，Piezo是一个充分和必要的条件，并且Piezo1和Piezo2序列与其他已知的离子通道或其他蛋白质类别均不具有同源性，提示Piezo蛋白可能是一类独特的离子通道。研究^[4]显示：Piezol和Piezo2在肺、结肠和膀胱组织中均高表达，其调节产生的机械激活电流具有不同的动力学和电导特性。

1.2 Piezo离子通道鉴定和功能

研究^[5]显示：将纯化的小鼠Piezo1(MmPiezo1)在2种不同结构的脂双层中重塑表达，发现在2种结构中均记录到有对钌红(RR)敏感的、简短的、分散的通道开放。在N2A细胞中，纯化的MmPiezo1蛋白是产生机械激活电流所必需的。在多种异源细胞中表达MmPiezo1可使细胞产生充足的牵张-激活电流，证明Piezo蛋白是进化保守的机械激活阳离子通道的孔道形成亚基，是真正的离子通道。这也是在哺乳动物中首次鉴定到的机械门控阳离子通道。

在许多真核生物中已经鉴定到存在Piezo的同源序列。大多数脊椎动物有2种Piezo通道亚型，Piezo1(Fam38A)和Piezo2(Fam38B)。大多数低等生物，如秀丽隐杆线虫、植物和黏液霉菌等中存在单个同源序列。斑马鱼中有3个同源序列，草履虫等原生动物中存在多达6个预测异构体^{[4, 6-8]}，而在细菌或酵母中未鉴定到Piezo同源序列，这也表明高等生物体对新型机械感受器有进化需求。Piezo蛋白是具有2 500个氨基酸的大型跨膜蛋白，存在30~40个跨膜区域，是迄今为止鉴定的最大的质膜离子通道复合体^{[4-5, 9]}。Piezo1蛋白的结构是一种类似三叶螺旋桨的三聚体，包括一个中央孔结构域和三个外周扩展翼。中央孔模块由外螺旋、C端胞外结构域、内螺旋和C端胞内结构域组成。C末端胞外结构域形成了带有负电荷残基的“帽”结构，决定了阳离子入孔道而非阴离子^[10]，并且决定了Piezo1通道离子通透特性的孔道区模块与决定机械门控机制的机械传感模块是相互独立的，2个模块相互协调完成复杂的机械敏感性阳离子通道的功能^[11]，但Piezo2与Piezo1是否具有相同或相似的结构还有待于进一步研究。

多项研究^{[3, 12-13]}表明：Piezo1涉及多种类型体细胞中的机械转导功能。与Piezo1相似，Piezo2也在体细胞中广泛表达，如软骨细胞^[14]、成牙质细胞^[15]和内皮细胞^[16]等。此外，Piezo2也在Merkel细胞^[17-19]、外毛细胞^[20]、脑内皮细胞^[13]、肠嗜铬细胞^[21]以及躯体感觉神经节等中表达，在机械感受、本体感觉和轻触觉等生物过程中起关键作用。

2 Piezo的表达及其机械转导功能

Piezo1和Piezo2之间的区别开始于脊椎动物，这2种蛋白质在多种细胞和组织中发挥多种机械感受功能。

2.1 Piezo的表达及其机械转导功能 2.1.1 Piezo1在血管中的表达及其机械转导功能

Piezo1参与循环系统发育和功能调节等多种生理过程，包括血管形成、血管紧张度调节和高血压的小动脉重塑等。Piezo1在胚胎血管内皮细胞中表达，定向敲除Piezo1后，血管发育和血管重建发生障碍，这也是Piezo1缺陷小鼠胚胎致死的原因^[22]。Piezo1是整合生理外力与血管结构的重要因素^[23]，Piezo1作为剪切力传感器，其缺失可导致内皮细胞应力纤维和细胞极性的改变，这也将Piezo1的力学转导功能与细胞形态调节联系起来^[22]。Piezo1作为一种流体敏感性非选择性阳离子通道，可使膜电位发生去极化，随着血流量的增加，去极化增强，激活邻近血管平滑肌细胞中的电压门控Ca²⁺通道，引起血管收缩。Piezo1作为运动感受器，在成年小鼠血管内皮细胞中，Piezo1通道能够感知身体活动，调控血管状态，在身体活动时调节血压升高，优化运动时的血流分配，以提高机体的运动能力^[24]。此外，Piezo1在小动脉平滑肌细胞中高度表达，Piezo1通过上调细胞中钙浓度，刺激小动脉重塑所需交联酶的活性升高，影响小动脉血管结构重塑。增加Piezo1通道开放具有营养阻力动脉的作用，可影响阻力动脉的直径和管壁厚度^[25]。上述研究表明：Piezo1在感知和调节血管机械压力方面起重要作用，对血压调控方面有重要影响，对于高血压治疗的药物研究和干预措施的选择等有重要意义。

2.1.2 Piezo1在膀胱组织中的表达及其机械转导功能

膀胱组织统一而协调的兴奋和收缩功能对人体生理功能有重要意义。MIYAMOTO等^[26]的免疫荧光检测结果显示：在人和小鼠尿路上皮中有大量Piezo1表达。对小鼠尿路上皮细胞进行机械牵张刺激发现胞质中Piezo1依赖性的Ca²⁺浓度升高，进而引发ATP有效释放；而在Piezo1表达抑制的细胞中，该反应被抑制。上述研究结果表明：Piezo1能够感知膀胱上皮细胞的牵张，并刺激ATP信号产生。在膀胱出口处部分梗阻模型中观察到逼尿肌层和黏膜下层中Piezo1 mRNA水平明显升高，而在假手术组大鼠中Piezo1主要集中于尿路上皮细胞^[27]，因此，Piezo1是膀胱功能的重要调节物质。采用药物抑制Piezo1可能会改善尿液贮存障碍，该方法有望成为治疗膀胱过度活动症和间质性膀胱炎等膀胱功能障碍的有效方式。

2.1.3 Piezo1在肾脏组织中的表达及其机械转导功能

Piezo1在肾脏组织中具有感知流体流量的作用，其功能缺陷可能导致尿渗透压改变和肾脏病变等下游效应^{[26, 28-29]}。Piezo2在近曲小管上皮细胞中表达甚微，Piezo1表达量较高，并且敲除肾小管上皮细胞中Piezo1基因后，近曲小管上皮细胞对机械牵张的反应敏感性明显降低，提示Piezo1在肾脏牵张激活离子通道(SAC)中发挥重要作用^[29]。MARTINS等^[28]发现：Piezo1在肾集合管上皮细胞中同样高度表达，而Piezo2在皮质和髓质中表达甚微，小鼠IMCD-3细胞系中牵张激活离子通道的活性高度依赖Piezo1，并且在缺水或禁食后，Piezo1/SAC影响集合管上皮细胞中尿液稀释和尿素转运。可见Piezo1在感受肾内压力变化和尿液渗透压等方面发挥重要作用，这为肾内压力升高相关疾病的治疗奠定了基础。

2.1.4 Piezo1在其他组织器官中的表达及其机械转导功能

Piezo1在神经前体细胞中具有能够感知环境中机械刺激的性能，从而启动下游信号通路，促进神经元分化、神经元神经胶质交互和纳米级神经胶质膜的发育^[30]。JIN等^[31]研究显示：构建牙周膜组织细胞的静态压缩模型，压缩刺激后，Piezo1表达量明显升高，进一步证实了牙周膜组织细胞可通过机械敏感性离子通道Piezo1感知机械力变化。在上皮细胞中，牵张刺激可以诱导细胞分裂，激活Piezo1引起Ca²⁺内流，进而激活ERKl/2，促进G₂期启动Cyclin B转录，引起有丝分裂。Piezo1将细胞死亡与分裂通过机械牵张这一过程紧密联系起来，随着细胞密度的改变，Piezo1在胞内的定位也不断变化。细胞处于半融合状态时，Piezo1表达水平较低，主要定位于核被膜，并随时间推移，Piezol表达水平逐渐升高；细胞达到融合状态时，低密度区域的Piezo1分散到质膜和内质网中，感知牵张位点，引起细胞分裂；拥挤区域的Piezo1在胞质内形成大的胞内聚集体，感知挤压位点，引起细胞的挤出或死亡，以使细胞达到最佳密度^[32]。

2.2 Piezo2的表达及其机械转导功能 2.2.1 Piezo2在触觉中的机械转导功能

触觉可将机械能转化为电信号，为机体提供物理环境的关键信息^[33]。有研究者^[34]认为机械激活阳离子通道能够引发触觉的产生，但在哺乳动物中这些分子的身份仍有待证实。Piezo2作为快速适应机械激活离子通道，在DRG感觉神经元亚单位和皮肤机械感受器(Merkel细胞-神经突复合物)中表达^{[4, 19]}。RANADE等^[35]发现：在感觉神经元和Merkel细胞中缺乏Piezo2的小鼠表现出严重的触觉丧失。将Piezo2精确地定位于支配多毛和无毛皮肤中低阈值机械感受器(LTMR)的外周区域，并发现LTMR的机械敏感性严重依赖于Piezo2。在斑马鱼中，Piezo2的同源物称为Piezo2b，可以从躯体感觉细胞中被鉴定出来。与野生型比较，敲除Piezo2b斑马鱼的胚胎，轻触反应明显降低^[8]。在对多种经触觉觅食鸭类的研究中发现：其三叉神经节(TG)中含有大量表达Piezo2的神经元，其中84%的TG神经元中Piezo2 mRNA染色呈阳性。在鸭DRG、小鼠TG或DRG或视觉觅食鸟类TG中也同样检测到表达Piezo2 mRNA的神经元^[36]，这也证实了Piezo2在脊椎动物中作用的保守性。

2.2.2 Piezo2在本体感觉中的机械转导功能

本体感觉即对身体和肢体位置的感知。本体感受器介导本体感觉的产生，本体感受器是一类特殊的机械感觉神经元，传递肌肉、肌腱、皮肤和关节的牵张和张力信息^[37]。在哺乳动物中，介导本体感觉的牵张敏感机械通道分子仍然未知。WOO等^[38]通过将Piezo2fl/fl与Pvalb-Cre鼠系杂交，获得2种条件敲除性的Piezo2鼠系，发现本体感觉神经元中缺失Piezo2的两种鼠系表现为身体运动严重不协调和肢体位置异常。在体外，标记本体感受器Pvalb+神经元的机械敏感性依赖于Piezo2，并且Piezo2缺陷小鼠中，肌神经记录显示由牵张诱发的本体感觉明显减少，表明机械激活非选择性阳离子通道Piezo2在小鼠支配肌梭和高尔基腱本体感受的感知末梢中表达，并且Piezo2是哺乳动物本体感受器的主要机械转导器。

2.2.3 Piezo2在伤害感觉中的机械转导功能

原位杂交^[4]结果显示：Piezo2在DRG神经元中与痛觉标志物瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)的重叠(24%)提示了Piezo在有害机械感觉中的潜在作用，这种与TRPV1的共定位也在功能研究中被证实。FERRARI等^[16]在大鼠后爪进行疼痛测试，局部皮内注射Piezo2 mRNA反义寡脱氧核苷酸后，发现由内皮素1引起的无痛刺激而导致的痛觉过敏受到抑制，进而证明Piezo2是内皮细胞中的机械传感器，对刺激依赖性痛觉过敏起重要作用。Piezo2在化疗所致的疼痛性周围神经病变模型中同样发挥重要作用。黑腹果蝇中敲除Piezo基因后发现果蝇对有害机械刺激的敏感性降低，小鼠中敲除Piezo2基因后，由结扎神经导致的机械异常性疼痛受到抑制^[39]。上述研究结果说明：Piezo2在伤害感觉中发挥重要作用。尽管Piezo2在小鼠伤害感受器中表达，但在正常情况下其似乎不需要有害的机械感觉，因为DRG神经元中的Piezo2cKO不会明显改变对疼痛的行为反应^[34]。FAUCHERRE等^[8]在斑马鱼中敲除Piezo2后发现：斑马鱼的触觉感受受到明显影响，而痛觉感受并未改变，表明触觉与痛觉感受是分开的。上述研究结果证明：Piezo2蛋白在伤害感觉的机械反应性中具有重要作用，但是其机械转导机制和途径尚需大量实验去探索。

2.2.4 Piezo2在其他感觉中的机械转导功能

在小鼠耳蜗顶端细胞膜和前庭毛细胞与支持细胞连接复合体处均发现有Piezo2表达^[20]。在正常毛细胞发育过程中可观察到反向极性电流，该现象需要Piezo2的参与。TMC1/TMC2复合物有助于成熟静纤毛细胞中产生正极性生理电流，在TMC1/TMC2复合体遗传缺陷的毛细胞中观察到依赖于Piezo2的电流。因此，Piezo2被认为是调节发育、基因修饰或受损毛细胞中反向极性电流的成孔亚单位。内耳中Piezo2的敲除会导致听觉脑干反应的阈值升高15 db。然而Piezo2在人体听觉中的作用尚不清楚。YANG等^[40]在内脏高敏感性大鼠模型中敲除结肠传入DRG中的Piezo2mRNA和蛋白质水平降低了Piezo2在腰骶DRG中的表达，减弱了内脏高敏感性组大鼠有害刺激和无害刺激内脏感觉，与对照组比较，内脏高敏感性组大鼠在受到刺激后，腰骶DRG中Piezo2mRNA或蛋白质表达水平未升高，而腰骶DRG中TRPV1的表达量升高。上述研究数据表明：Piezo2在调节内脏感觉中具有潜在作用。在生理和痛觉过敏条件下，Piezo2在不同范围机械刺激引起的内脏感觉中的作用有助于阐明内脏感觉障碍的机制。

3 Piezo突变体与疾病

牵张激活阳离子通道Piezo1和Piezo2的基因突变主要与功能获得性疾病和隐性功能缺失性疾病有关联。Piezo1和Piezo2相关疾病的共同特征是功能获得性突变和功能缺失性突变临床表型的重叠，这种重叠表明过高和过低的机械敏感性均有可能致病。

3.1 Piezo1突变体与疾病

目前已经发现多于25种Piezo1突变与人类疾病有关联。其中6种功能获得性突变以失活速率减慢为特征，并与遗传性干瘪细胞增多症相关^[41-43]。从机制上讲，突变通道允许过量钙流入红细胞，激活下游钾离子通道，引起后续渗透性脱水^[44]。在先天性淋巴结发育不良患者中表现为功能缺失性突变^[45-46]。在继发于淋巴性发育不良的非免疫水肿胎儿中，Piezo1出现纯合突变或杂合突变，共计12个突变等位基因^[45-46]。这2种疾病的症状可能有重叠部分：一些干瘪细胞增多症患者会出现淋巴水肿^[43]，而淋巴水肿患者的红细胞中偶见口型红细胞^[46]。不同功能的突变如何导致相似的病理机制以及在广泛表达的离子通道中，单突变如何明显影响特定器官的功能仍然未知。

3.2 Piezo2突变体与疾病

Piezo2突变也与多种人类疾病有关，Piezo2的功能缺失性突变可导致隐性关节弯曲综合征、脊柱侧凸、肌肉萎缩、本体感觉缺失和新生儿呼吸功能不全等疾病。Piezo2的功能获得性突变可导致显性远端关节弯曲3型(戈登综合征)和5型及Marden-Walker综合征等疾病。研究^[47-49]表明：有10余种Piezo2突变与多种关节息肉病相关，其中2种突变具有电生理学特性并被破坏失活，导致总体钙内流增加^[48]。敲除小鼠Piezo2不影响机械异常性疼痛或伤害感觉，同样人类Piezo2复合杂合子的功能缺失性突变不影响机械疼痛感觉。然而，与人类Piezo2功能缺失性突变不同，Piezo2缺失的小鼠，有毛和无毛皮肤均失去了轻触感觉，这些细胞中快速失活机械感觉电流同时消失^[22]。虽然上述研究已经证实Piezo2与多种疾病有关，但Piezo2在这些疾病中如何发挥机械转导作用仍需进一步研究。

4 小结

近年来，Piezo离子通道在机械转导过程中的作用逐渐受到重视，关于Piezo离子通道基本结构和功能特性的研究正在迅速开展。但是对于Piezo通道如何感知如此广泛类型的力，这些不同类型的力又是如何激活Piezo通道和控制随后通道失活的精确机制尚未明确。此外，机械转导过程中Piezo的其他作用尚未明确。