肝硬化失代偿期患者因肝脏的代谢功能受损，导致清除引起疼痛的炎症因子和凝血因子能力显著降低，因此机体对疼痛敏感性增强，并且体内凝血系统发生紊乱，这些病理生理改变会直接影响肝硬化失代偿期患者外科手术超前镇痛的效果^[1]。术后切口疼痛的有效镇痛是围手术期较为关注问题之一，目前临床上主要是通过非甾体类抗炎药(non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDS)进行超前镇痛，常见药物有氟比洛芬酯和帕瑞昔布等，然而镇痛效果不理想。近年来，临床开始将NSAIDS联合新型阿片受体混合μ拮抗/κ激动剂应用于外科手术患者的超前镇痛^[2-3]。但是肝硬化失代偿期患者接受此联合用药是否会更加有效地镇痛以及抑制血小板功能尚存在争议^[4]。本研究采用纳布啡和氟比洛芬酯联合应用对肝硬化失代偿期患者行超前镇痛，以此评估患者术后镇痛效果以及对抑制血小板聚集活性的影响，为临床应用提供依据。

选择2016年6月—2018年5月于本院外科行手术的120例肝硬化失代偿期患者进行前瞻性研究。研究前确定研究对象纳入标准和排除标准，对于达到纳入标准的患者进行面对面访谈，同意进入研究的患者签订知情同意书。研究前依据随机数字表法确定陆续进入研究的每例患者的研究组别。本研究纳入患者120例，男性65例，女性55例；年龄45~64岁，平均年龄为(54.7±11.1)岁；体质量43~62 kg，平均体质量为(51.3±9.6) kg；患者中食管胃底静脉曲张破裂出血急诊手术44例，脾切除术30例，胃大部切除术22例，肝部分切除术10例，开胸手术8例，结肠切除术6例。本研究通过本院伦理委员会审核。

纳入标准：①肝功能Child-Pugh分级为B级或C级；②均接受外科手术且手术时间 < 6 h；③麻醉ASA评级为Ⅰ~Ⅲ级。排除标准：①存在严重血液系统疾病、罹患严重凝血功能障碍、正在服用抗栓治疗药物；②有消化道溃疡大出血或术中出血量>1 000 mL；③并发心、肺和肾等重要脏器功能障碍；④对本研究所用药物过敏。

研究对象随机分为联合组(麻醉诱导前10 min给予20.0 mg·kg^-1纳布啡和30.0 mg·kg^-1氟比洛芬酯超前镇痛)、纳布啡组(麻醉诱导前单用20.0 mg·kg^-1纳布啡超前镇痛)和氟比洛芬酯组(麻醉诱导前单用30.0 mg·kg^-1氟比洛芬酯超前镇痛)。每组患者均为40例，患者术后均使用舒芬太尼静脉自控镇痛泵(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)进行镇痛治疗。

3组患者术前均常规禁饮食至少8 h，常规吸氧，建立静脉通路，监测生命体征，包括心电图(ECG)、心率(HR)、血压(BP)、呼吸频率(RR)和动脉血氧饱和度(SpO₂)。术前30 min肌肉注射0.1 g苯巴比妥钠与0.5 mg阿托品。麻醉诱导前10 min，联合组患者予以静脉注射纳布啡(剂量为20.0 mg·kg^-1)和氟比洛芬酯(剂量为30.0 mg·kg^-1)，纳布啡组患者单用纳布啡静脉注射(剂量为20.0 mg·kg^-1)，氟比洛芬酯组患者单用氟比洛芬酯静脉注射(剂量为30.0 mg·kg^-1)。

麻醉诱导：3组患者均给予3 μg·kg^-1芬太尼、0.2 mg·kg^-1顺式阿曲库铵、0.1 mg·kg^-1咪唑安定和2 mg·kg^-1丙泊酚靶控输注，待肌松完全后气管插管行机械通气，辅助呼吸参数：潮气量(VT)为8~10 mL·kg^-1，通气频率为10~12 min^-1，吸呼比为1:2，维持PETCO₂为30~40 mmHg。

麻醉维持：4~6 mg·kg^-1·h^-1丙泊酚，0.01~0.03 mg·kg^-1·h^-1瑞芬太尼，0.03~0.06 mg·kg^-1·h^-1顺式阿曲库铵，术后自主呼吸恢复时给予2~4 mg新斯的明和2 mg阿托品。3组患者均术毕前10 min停用麻醉药，4 mL·min^-1氧气冲洗气道。

PCIA：静脉输注0.1 μg·kg^-1舒芬太尼作为负荷剂量，配置舒芬太尼PCIA，主要成分为2.0 μg·kg^-1舒芬太尼和8 mg昂丹司琼用生理盐水配伍至100 mL。PCIA背景输注剂量2 mL·h^-1，单次按压剂量2 mL，锁定时间设定为15 min。3组患者术后给予吸痰后拔除气管导管，均给予扩充血容量、纠正水电解质酸碱失衡和改善肝功能等对症处理。

分别于术后12和24 h评估并比较3组患者疼痛视觉模拟评分(VAS评分)、PCIA有效按压次数、舒芬太尼剂量以及Ramsay镇静评分的差异。VAS评分反映患者镇痛镇静效果：①5~10分，重度疼痛，难以忍受；②3~4分，中度疼痛，忍受较难，不能进行配合；③1~2分，轻度疼痛，可以忍受；④0分，无痛或稍疼痛，安定配合。镇痛有效标准为以VAS评分小于4分作为标准。Ramsay镇静评分标准：6分为深睡状态且呼唤不醒；5分为中度睡眠状态，且呼唤反应迟钝；4分浅睡眠状态且呼唤能唤醒；3分为嗜睡但仍能听从指令；2分为表情安静且配合合作；1分为烦躁不安。

3组患者分别在术后12和24 h空腹采集静脉血，采用TEG 5000型凝血分析仪(美国Haemoscope公司)绘制血栓弹力图(thrombelastogram，TEG)。检测参数主要包括α角、MA值、R值、K值和CI值，其中α角为自形成血凝块到最大描记曲线弧度作切线与水平线的夹角；MA值为曲线的最大振幅；R值为反应时间；K值为从终点到描记幅度为20 mm所需时间；CI为静脉血在各种条件下凝血的综合状态。采用1mol·L^-1花生四烯酸(AA)检测静脉血样本的血小板最大聚集率(MARAA)。

3组患者均在术后12和24 h空腹采集静脉血3~5 mL，置于试管中，于4℃、3 000 r·min^-1离心10 min，取上层血清采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清β-EP水平。试剂盒购自美国Sigma公司，操作步骤按照说明书进行。

分别记录并比较3组患者苏醒时间和苏醒期躁动发生率，其中苏醒时间为术中停用丙泊酚至患者能根据指令行握手、睁眼等动作的时间；苏醒期躁动定义为Riker镇静躁动评分(Riker Sedation-Agitation Scale，Ramsay评分)为5~7分。

采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。3组患者年龄、病程、BMI、手术时间、出血量、输血量、肝功能指标、VAS评分、PCIA有效按压次数、舒芬太尼剂量、Ramsay评分、TEG各参数、水平和苏醒时间均以x±s表示，术后12和24 h各指标组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验。本研究中患者性别比、既往内科病史和苏醒期躁动发生率以百分率表示，组间比较采用χ²检验。以P>0.05为差异有统计学意义。

3组患者年龄、性别比、病程、BMI、手术时间、出血量、输血量、肝功能和既往内科病史等一般情况比较差异无统计学意义(P < 0.05)。见表 1。

术后12和24 h联合组患者VAS评分、PCIA有效按压次数、舒芬太尼剂量和β-EP水平明显低于其他2组(P < 0.05)，而纳布啡组和氟比洛芬酯组患者上述指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；3组患者术后12和24 h时Ramsay评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。

与纳布啡组比较，联合组和氟比洛芬酯组患者术后12和24 h时R值及K值均明显升高(P < 0.05)，而α角、MA值、CI值和MARAA明显降低(P < 0.05)；联合组和氟比洛芬酯组患者血小板活性指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3。

3组患者苏醒时间比较差异无统计学意义(F=2.054，P=0.102)；但联合组患者苏醒期躁动发生率低于其他2组(P < 0.05)；纳布啡组和氟比洛芬酯组患者围手术期苏醒指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 4。

各类手术均会造成组织损伤，导致机体生成并释放多种细胞因子以及前列腺素等生物学活性物质，激活痛觉感受器产生术后疼痛^{[1, 5]}。剧烈的术后疼痛会影响机体恢复，特别是肝硬化失代偿期患者对疼痛敏感性增强，术后并发症发生率明显增加，因此肝硬化失代偿期患者术后进行有效镇痛尤为重要^[6]。近年来临床上提出超前镇痛的概念，即在术前对预期发生疼痛程度进行预判，并提前予以阻滞，以减轻术后疼痛^[2]。临床研究^[4]显示：超前镇痛能在早期就干预疼痛的病理生理过程，进而改善术后疼痛发作的频率和程度。目前最常用超前镇痛是在麻醉诱导前给予NSAID或阿片类镇痛药等。

术前常用超前镇痛的NSAID类药物为氟比洛芬酯与帕瑞昔布钠等，本研究采用的氟比洛芬酯能有效抑制巨噬细胞以及中性粒细胞合成前列腺素，从而发挥镇痛效应^[7-8]。研究^[4]显示:与术后用药比较，术前应用氟比洛芬酯能明显减少术后24 h的镇痛药物使用剂量，这可能与其抑制痛觉中枢敏感化的效应有关，因而具有记号的超前镇痛作用^[9]。同时研究^[10]也证实：氟比洛芬酯具有较好的靶向性，在手术组织损伤部位其浓度升高。而纳布啡是一种新型的阿片受体拮抗剂，不仅具有μ受体拮抗作用，而且具有κ受体激动作用^[11-12]，因此纳布啡的镇痛效力较强，对呼吸抑制作用较轻，并且复苏时间也较其他阿片类药物迅速，因此安全性较高^[13-14]。近年来临床在术前超前镇痛时多使用纳布啡与氟比洛芬酯联用，研究^[15]显示：该方案术后镇痛效果好，无严重不良反应，也不干扰病情观察，因此临床上开始推广应用。

肝硬化失代偿期患者药物清除速度降低，血药浓度保持在较高水平，因此镇痛时间及效果可能会较肝功能正常患者明显延长^[5]。同时肝炎肝硬化患者的凝血功能存在异常，NSAID类药物可能会进一步影响凝血系统^{[6, 16]}。目前临床对于肝炎肝硬化患者术前超前镇痛药物使用方案上存在较多争议，尽管有研究者认为纳布啡与氟比洛芬酯联用可能既具有有效术后镇痛作用，又对血小板活性干扰最小，但是此治疗方案尚缺乏临床研究证实。因此本研究以接受手术的肝硬化失代偿期患者为研究对象，评估纳布啡和氟比洛芬酯联用的疗效及安全性，为此类患者手术超前镇痛方案确定提供临床依据。

本研究结果显示：不论术后12 h，还是术后24 h，联合组患者VAS评分均最低，低于单用纳布啡组和氟比洛芬酯组，表明联合用药能有效改善患者对疼痛的自感程度；而联合组患者的PCIA有效按压次数、舒芬太尼剂量以及β-EP水平均低于单用药物组，这也进一步证实联合用药能有效提高疼痛阈值，减少术后镇痛药物的使用剂量。值得注意的是，3组患者的Ramsay评分在任意时间点比较差异均无统计学意义，且均在较好的镇静状态，这显示纳布啡组及氟比洛芬酯联用不会导致肝硬化失代偿期患者由于过度镇静而掩盖病情变化，这与既往的研究^[16-18]结果一致。同时本研究结果也显示：在围手术期联合组患者的躁动发生率最低，即纳布啡组和氟比洛芬酯联用对于患者的镇静效果更佳；进一步分析肝硬化失代偿期患者术后12和24 h时TEG参数显示：单用氟比洛芬酯组和联合组患者的血小板活性抑制低于单用纳布啡组，并且血小板聚集率也低于单用纳布啡组，提示氟比洛芬酯具有一定的抗血小板效应；然而单用氟比洛芬酯组和联合组患者抗血小板效应指标比较差异无统计学意义，并且尽管术后联合组患者血小板聚集率低，但仍在较为安全水平。本研究中联合组患者未发现各种出血事件提示：纳布啡组和氟比洛芬酯联用对于肝硬化失代偿期患者的安全性较好。

综上所述，肝硬化失代偿期患者术前联用纳布啡和氟比洛芬酯进行超前镇痛对术后镇痛质量更佳，对血小板活性影响较小，安全性较好，值得临床应用。