2019, Vol. 45扩展功能
文章信息
- 师慧, 赵璐露, 杜云蕙, 华宝桐, 郭涛
- SHI Hui, ZHAO Lulu, DU Yunhui, HUA Baotong, GUO Tao
- 经脊髓电刺激房颤模型犬血清肾素-血管紧张素-醛固酮系统的变化及其对房颤的抑制作用
- Changes of RAAS in atrial fibrillation model dogs after spinal cord stimulation and its inhibitory effect on atrial fibrillation
- 吉林大学学报(医学版), 2019, 45(03): 511-517
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2019, 45(03): 511-517
- 10.13481/j.1671-587x.20190308
-
文章历史
- 收稿日期: 2018-11-08
2. 云南省心血管疾病研究所, 云南 昆明 650032
2. Institute of Cardiovascular Disease, Yunnan Province, Kunming 650032, China
心房颤动(房颤)是一种常见的快速心律失常，主要表现为心房电活动由规则有序变为快速紊乱的颤动波。由于房颤易致心功能不全和脑动脉栓塞等严重不良后果，因此房颤治疗手段的研究一直以来都是热点和难点。在目前的治疗手段中，药物治疗主要针对抗凝、控制心室率和转复窦律，其缺点是效果不确切和长期服药依从性差；手术治疗包括内科射频消融和外科迷宫手术，手术治疗方法虽成功率高，但价格相对昂贵，技术难度大，远期效果尚不明确，这些缺点也阻碍了其发展，因此探索一种高效、安全、简便和经济的房颤治疗新方法必要而紧迫。
研究[1-3]显示：自主神经系统(autonomic nervous system，ANS)失衡在房颤发生和维持中起重要作用，通过刺激和消融自主神经可改变其电生理活性并影响其平衡，对房颤起促进或抑制作用。COUMEL等[1]最早发现心脏ANS的交感和迷走神经对房颤起促进作用。SCHAUERTE等[4]采用在心房不应期行高频电刺激的方法制作房颤犬模型，给予犬β受体阻滞剂和胆碱能受体阻断剂，发现房颤犬应用β受体阻滞剂后房颤有减弱趋势，应用阿托品后房颤减弱至消失，提示ANS在房颤发生中有重要作用。脊髓电刺激(spinal cord stimulation，SCS)是SHEALY等[5]提出的通过向特定的脊髓节段发放低能量、高频率电刺激用于缓解疼痛[6]或治疗其他疾病的手段，其可通过减弱全身交感神经张力，调控心脏内在自主神经活性，纠正ANS失衡的机制治疗心律失常。BERNSTEIN等[7]发现：对快速起搏建立的房颤模型犬进行SCS，能延长心房有效不应期(atrial effective refractory period，AERP)，减少房颤负荷，但对心率和房室传导无明显影响，提示SCS可成为治疗房颤的一个选择。
近年来有大量研究[8-10]表明：肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的激活与房颤的发生和维持有密切关系。本研究以快速右心房起搏制作房颤犬模型，通过探讨经SCS治疗后房颤模型犬的血清RAAS指标的变化趋势及其房颤负荷变化，为SCS作为房颤的一种新型治疗手段提供理论依据。
1 材料与方法 1.1 实验动物、主要试剂和仪器健康成年比格犬24只，体质量12~16 kg，年龄7~12个月，雌雄不限，购于昆明医科大学实验动物中心，动物合格证号：SCXK(渝)2012-0006，实验动物使用许可证号：SYXK(滇)K2015-0002。所有实验操作均在昆明医科大学实验动物中心进行，实验的设计实施均经过昆明医科大学动物伦理委员会的审核批准，伦理批准号：KMMU2018022。ELISA试剂盒购于美国BOSTER公司。心脏彩超机选用美国GE Vivid q心脏彩色超声显像仪，起搏器选用中国秦明房颤模型起搏器，起搏电极选用美国美敦力公司的自动固定电极，心电追踪器型号为Reveal LINQ，脊髓刺激器型号为(PrimeAdvanced37702)和电极导线均购于美国美敦力公司。
1.2 实验分组将24只比格犬随机分为空白对照组(n=8)、房颤组(AF组，n=8)和接受SCS治疗的房颤组(SCS组，n=8)。
1.3 房颤犬模型的制备全麻AF组和SCS组实验犬，穿刺右侧颈外静脉，送入导引钢丝至下腔静脉，通过鞘管系统沿导引导丝送至右心房，移除导丝，植入自动固定电极(美国美敦力公司)，推送电极并将其在高位右心房定位并固定，X线下确认导线固定，测试起搏参数满意后撤出鞘管并固定电极导线，将电极与房颤模型起搏器(起搏频率90~810 min-1)连接，于犬颈外侧制作囊袋置入起搏器并缝合包扎。术后3 d注射青霉素80万U·d-1以预防感染。设置起搏模式为AOO，输出和脉宽为所测阈值的2倍，从90 min-1开始，逐步增加起搏频率，根据犬实际情况持续或间断右房高频起搏，直至其心电图呈现房颤波形提示发生房颤[11]，以持续时间大于15 min的房颤定义为持续性房颤[11]。
1.4 SCS系统的建立全麻下SCS组房颤犬经L2-3腰椎间隙穿刺，送入导引钢丝，沿钢丝在X线透视下将电极导线植入硬膜外腔，定位电极段于脊髓背侧T1~4节段水平，行参数测试满意后撤出导引钢丝，将电极尾端缝合固定在脊上韧带，电极远端与脊髓刺激器连接，于L2-3处制作囊袋放置脊髓刺激器并缝合囊袋。设置频率为50 Hz，脉冲宽度为0.21 ms，将输出电压从0.1 V开始逐渐递增，根据犬实际耐受情况，持续或间断递增输出电压，每次调整电压后，持续刺激2~6 h，持续进行12周。
1.5 心电追踪器的植入在AF组和SCS组实验犬的前胸正中线左缘2 cm，第4和5肋间隙皮下植入心电追踪器，将其AT/AF Detection设置为AF Only记录房颤负荷。房颤负荷定义为房颤总发作时间所占百分比[12]。
1.6 超声心动图测量3组犬的心房面积以美国GE Vivid q心脏彩色超声显像仪测量3组实验犬左、右心房面积(于心尖四腔切面测量双房面积，取3~5个心动周期所测参数平均值)。测量时间：空白对照组和AF组犬为房颤建模成功时，SCS组犬为接受SCS治疗12周结束时。
1.7 3组犬血液标本采集和RAAS指标检测在AF组犬建立房颤模型前、建立房颤模型成功时，SCS组犬接受SCS治疗前、SCS治疗12周结束时，抽取犬静脉血，同期对空白对照组犬抽取静脉血，各组分别取3 mL静脉血于促凝管中，待凝固后以3 000 r·min-1的速度高速离心15 min，分离血清于-80℃冰箱保存，采用ELISA试剂盒测定各组犬各时期所采集血清肾素(renin)、血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)、醛固酮(aldosterone，ALD)、血管紧张素Ⅱ受体1(angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)、血管紧张素Ⅱ受体2(angiotensin Ⅱ type 2 receptor，AT2R)和血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)水平。
1.8 统计学分析采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。3组犬血清肾素、Ang Ⅱ、ALD、AT1R、AT2R和ACE2水平，房颤负荷及左、右心房超声测量面积以x±s表示，多组间样本均数比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD检验，AF组犬房颤模型建立前后和SCS组犬经SCS治疗前后的指标比较采用配对资料t检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 AF组和SCS组犬房颤负荷心电追踪器监测到的房颤负荷显示：SCS组犬经过SCS治疗后房颤负荷(7.34%±2.34%)明显低于AF组(46.43%±5.16%)(P < 0.01)。
2.2 3组犬左、右心房面积经单因素方差分析，3组犬左、右心房面积比较差异有统计学意义(P < 0.05)；AF组犬左、右心房面积较空白对照组扩大(P < 0.05)。SCS组犬左心房面积较AF组缩小(P < 0.05)；右心房面积也较AF组缩小，但差异无统计学意义(P>0.05)。SCS组犬左、右心房面积均较空白对照组扩大(P < 0.05)。见表 1。
| (n=8, x±s, S/cm2) | ||
| Group | Right atrial area | Left atrial area |
| Blank control | 2.78±0.18 | 3.72±0.15 |
| AF | 4.52±0.44* | 8.20±0.83* |
| SCS | 4.20±0.13* | 5.04±0.89*△ |
| * P < 0.05 vs blank control group，△ P < 0.05 vs AF group. | ||
3组犬血清RAAS指标间比较差异有统计学意义(P < 0.05)，进一步行LSD两两比较后显示：与空白对照组比较，AF组犬血清肾素、Ang Ⅱ、ALD、AT1R和AT2R水平均升高(P < 0.05)，ACE2水平降低(P < 0.05)；与AF组比较，SCS组犬血清肾素、Ang Ⅱ、ALD、AT1R和AT2R水平均降低(P < 0.05)，ACE2水平升高(P < 0.05)；与空白对照组比较，SCS组犬血清肾素和AT2R水平降低(P < 0.05)，Ang Ⅱ、ALD和AT1R水平均升高(P < 0.05)，ACE2水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。
| (n=8, x±s) | ||||||
| Group | Renin [ρB/(ng·L-1)] |
Ang Ⅱ [ρB/(ng·L-1)] |
ALD [ρB/(ng·L-1)] |
AT1R [ρB/(ng·L-1)] |
AT2R [ρB/(ng·L-1)] |
ACE2 [λB/(U·L-1)] |
| Blank control | 20.32±0.21 | 142.83±1.15 | 274.67±2.16 | 1 693.38±8.87 | 994.44±1.28 | 834.47±9.98 |
| AF | 37.16±0.08* | 223.88±2.64* | 356.00±2.12* | 3 851.61±36.87* | 2 071.46±12.58* | 645.85±7.35* |
| SCS | 16.81±0.08*△ | 203.68±0.58*△ | 289.05±0.97*△ | 1 885.74±37.82*△ | 924.62±24.37*△ | 1 108.59±7.49△ |
| * P < 0.05 vs blank control group；△ P < 0.05 vs AF group. | ||||||
与建模前比较，建模后AF组犬血清肾素、Ang Ⅱ、ALD、AT1R和AT2R水平均升高(P < 0.05)，ACE2水平降低(P < 0.05)。见表 3。
| (n=8, x±s) | ||||||
| Time | Renin [ρB/(ng·L-1)] |
AngⅡ [ρB/(ng·L-1)] |
ALD [ρB/(ng·L-1)] |
AT1R [ρB/(ng·L-1)] |
AT2R [ρB/(ng·L-1)] |
ACE2 [λB/(U·L-1)] |
| Before modeling | 16.59±0.27 | 142.90±1.73 | 139.20±1.97 | 1 830.48±29.11 | 1 166.67±15.94 | 1 245.19±11.54 |
| After modeling | 37.16±0.08* | 223.88±2.64* | 356.00±2.12* | 3 851.61±36.87* | 2 071.46±12.58* | 645.85±7.35* |
| * P < 0.05 vs before modeling. | ||||||
与治疗前比较，治疗后SCS组犬血清肾素、Ang Ⅱ、ALD、AT1R和AT2R水平均降低(P < 0.05)，ACE2水平升高(P < 0.05)。见表 4。
| (n=8, x±s) | ||||||
| Time | Renin [ρB/(ng·L-1)] | Ang Ⅱ [ρB/(ng·L-1)] | ALD [ρB/(ng·L-1)] | AT1R [ρB/(ng·L-1)] | AT2R [ρB/(ng·L-1)] | ACE2 [λB/(U·L-1)] |
| Before treatment | 32.78±0.31 | 318.65±1.57 | 352.22±0.51 | 3 706.44±2.28 | 1 558.15±5.61 | 753.35±7.46 |
| After treatment | 16.81±0.08* | 203.68±0.58* | 289.05±0.97* | 1 885.74±37.82* | 924.62±24.37* | 1 108.59±7.49* |
| *P < 0.05 vs before treatment. | ||||||
心脏ANS与房颤的发生和维持有密切关系。迷走神经兴奋可增加心肌细胞一氧化氮合酶及环磷酸鸟苷，并直接作用于Ca2+通道，减少Ca2+通道开放，使心肌细胞0期去极化速度幅度降低，缩短AERP、减慢心房内传导、增加AERP离散度，引起心房内微折返，最终导致房颤的发生和维持[2]。交感神经兴奋使细胞内钙离子水平瞬间增加，Na+/ Ca2+交换电流增加引发早后除极及触发活动[3]、缩短动作电位时程及AERP，诱发心肌细胞早期后除极，形成心房心肌细胞异常放电，同时还可提高心房肌自律性，最终引起房颤。
SCS技术已被成功用于治疗顽固性心绞痛[13]、心律失常风暴[7, 14]和顽固性心力衰竭[15-16]等，这种治疗方法可通过减弱全身交感神经张力，纠正ANS的失衡[17]。OLGIN等[18]对正常窦性心律的实验犬进行SCS，发现其可延长犬窦性周期长度，但切断迷走神经后这一效应可被消除，由此推断出SCS影响心电生理改变是由副交感神经所介导。CHANG等[19]发现持续快速右心房起搏可使心房交感神经不均一增生和持续性房颤。本研究以快速右心房起搏制作的房颤犬模型，快速起搏过程中实验犬发生了心房交感神经不均一增生，而心电追踪器又检测到SCS组房颤犬接受SCS治疗后房颤负荷明显降低，说明SCS通过副交感神经介导，减弱了交感张力，通过调节心脏ANS平衡抑制房颤的发生和维持，因此，SCS可应用于房颤的治疗。
目前越来越多的证据[8, 20]表明：RAAS在房颤的发生和维持中发挥重要作用，阻断RAAS可预防房颤发生或减少其复发。RAAS分布于全身，主要调节体液和电解质平衡。RAAS作用机制：交感神经兴奋时，肾素作用于血浆中血管紧张素原，使其转化为血管紧张素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，Ang Ⅰ)，Ang Ⅰ经血管紧张素转化酶作用后生成Ang Ⅱ。在RAAS中发挥作用的主要是Ang Ⅱ和ALD。Ang Ⅱ通过与其对应的受体结合发挥作用，其受体主要是AT1R和AT2R，AT1R激活后介导产生兴奋交感神经、释放ALD的作用，从而发挥缩血管、促进钠水潴留和细胞增殖的作用，而AT2R介导产生扩血管、对抗细胞增殖和凋亡方面的心脏保护作用[9]。
Ang Ⅱ可从多方面促进房颤发生和维持[21-22]，包括促进心房结构重构、电重构和炎症反应等。在促进电重构方面[10]，Ang Ⅱ能通过影响心房肌离子通道和缝隙连接的传导以及调节其蛋白表达[23]等方面缩短心房肌AERP、延缓心房肌传导。在促进心房结构重构方面[21, 24]，Ang Ⅱ可通过调节转化生长因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors，FGF)和表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)，发挥促成纤维细胞增殖、间质合成和抑制胶原分解等致心房纤维化作用。本研究中房颤模型犬血清肾素、Ang Ⅱ、AT1R和AT2R水平明显升高，超声测量也发现其左、右心房面积均明显增大，提示房颤犬RAAS被激活并使其效应激素Ang Ⅱ升高，Ang Ⅱ又通过与同样升高的AT1R结合而发挥作用，参与了房颤犬的心房重构，从而使得其心房面积扩大。本研究中房颤模型成功建立后犬血清AT2R水平升高，是因为激活了RAAS，Ang Ⅱ生成增多刺激了AT2R的产生增加，其增加的目的是为了对机体发挥心脏保护作用，即血管扩张、抗增殖和细胞凋亡等效应以对抗RAAS。
通过阻滞RAAS治疗房颤是近来多项研究认可的一个重要有效的手段。有研究者[25-26]通过抑制快速心房起搏制作的房颤犬的内源性Ang Ⅱ，发现其可缩短心房AERP并延缓其短期心房重构。SCS治疗房颤的机制是通过减弱全身交感神经张力、纠正ANS的失衡实现的，且有研究[18]表明这是通过副交感神经介导的。本研究中房颤犬在经过SCS治疗后，血清中肾素、Ang Ⅱ、AT1R和AT2R水平明显降低，且其房颤负荷明显降低，超声测量结果也显示其左、右心房面积明显缩小，表明SCS治疗对房颤有明显的抑制作用，而且该治疗方式对抑制RAAS的激活也有明显效果。SCS治疗对RAAS的抑制作用机制：一方面SCS通过本身抑制房颤的作用而抑制了因房颤激活的RAAS，另一方面由于SCS由副交感神经介导发挥作用并可减弱全身交感神经的张力，而交感神经张力减弱、副交感神经兴奋可使RAAS得到抑制。因此经SCS治疗后房颤犬原本被激活的RAAS得到了抑制，Ang Ⅱ也相应减少，Ang Ⅱ的促心房结构重构作用进一步减弱，最终使SCS组犬左、右心房面积较AF组明显缩小。房颤犬经SCS治疗后血清AT2R水平明显降低，原因可能是与房颤被抑制后RAAS也被抑制，Ang Ⅱ产生减少，其受体也进一步减少，且RAAS抑制后机体不需要产生过多AT2R发挥心脏保护作用，因此导致AT2R水平降低。
本研究中房颤发生后实验犬血清ALD水平明显升高，这与国内外多项研究[27-29]结果一致。ALD可通过增加氧负荷，促进心房纤维化、炎症反应使心房肌重构而发挥促进房颤的作用[27-28]。MILLIEZ等[29]发现：原发性醛固酮增多症患者发生房颤的危险是同等条件匹配者的12倍。采用螺内酯治疗慢性心力衰竭犬时[30]，发现其可缩短心房传导时间，增加心房传导速度，减少心房纤维化。因此通过治疗手段使血液ALD水平降低应该可以抑制房颤发作。在本研究中，实验犬经快速右房起搏诱发房颤后，血清ALD水平明显升高，左、右心房面积明显扩大，但在经过SCS治疗后不仅血清ALD水平明显降低，左、右心房面积也明显缩小，结合SCS组犬房颤负荷明显降低可见：ALD确实参与了房颤发生和维持，且参与了房颤犬心房重构，并在其中发挥重要作用，而SCS治疗可通过抑制房颤及降低交感神经张力两方面机制，使RAAS得到抑制，从而使犬血清ALD水平降低、并减弱其致心房重构作用，而心房重构得到抑制后又可从另一方面反向地使房颤的发生和维持得到进一步控制。
ACE2是一种羧肽酶，对RAAS有负性调节作用，对心脏有保护作用，可将有缩血管作用的Ang Ⅱ转化成有扩血管作用的Ang-(1-7)，后者参与抗氧化、抗炎、抗增生和抗纤维化等多个方面[31-32]，还可改善快速心房起搏所致房颤犬的心房肌离子通道重构和预防动作电位时程的缩短。本研究中房颤模型犬血清ACE2水平明显降低，而经过SCS治疗后，房颤犬血清ACE2水平又明显升高，表明发生房颤后，因机体保护性机制，产生的ACE2被激活的RAAS大量消耗，因此血清ACE2水平降低，而经过SCS治疗后，RAAS被抑制，ACE2水平又明显升高，上升的ACE2通过拮抗心肌肥厚和间质纤维化等方面进一步抑制房颤发作。由此可见，从ACE2角度讲，SCS对房颤的治疗和抑制有重要意义，其有望成为房颤治疗的手段之一。
本研究结果显示：与空白对照组比较，SCS组犬血清RAAS指标水平无明显的一致性变化，这可能与本研究观察时间偏短、样本量偏少有关，本课题组未来将扩大样本量、延长观察时间，并结合心房肌标本对相关指标从基因、蛋白水平进一步分析并探讨其变化规律。
综上所述，房颤的发生和维持可以激活RAAS，RAAS与房颤的发生和维持有密切关系；SCS治疗对房颤有确切的抑制作用，其能通过本身抑制房颤的作用来抑制因房颤激活的RAAS，并也能通过减弱交感神经张力来抑制RAAS激活，进而因抑制RAAS而对房颤的进一步恶化起到抑制作用。本文作者预测SCS可能成为治疗房颤的一种新型有效的手段，同时血清RAAS指标水平的变化可作为评价SCS治疗房颤的重要转归观察指标。
| [1] | COUMEL P, ATTUEL P, LAVALLÉE J, et al. The atrial arrhythmia syndrome of vagal origin[J]. Arch Mal Coeur Vaiss, 1978, 71(6): 645–656. |
| [2] | SHEN M J, ZIPES D P. Role of the autonomic nervous system in modulating cardiac arrhythmias[J]. Circ Res, 2014, 114(6): 1004–1021. DOI:10.1161/CIRCRESAHA.113.302549 |
| [3] | 黄欣淼, 曲秀芬. 心房颤动与自主神经的相关性研究进展[J]. 中国循环杂志, 2015, 30(10): 1027–1029. DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2015.10.026 |
| [4] | SCHAUERTE P, SCHERLAG B J, PATTERSON E, et al. Focal atrial fibrillation:experimental evidence for a pathophysiologic role of the autonomic nervous system[J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 2001, 12(5): 592–599. DOI:10.1046/j.1540-8167.2001.00592.x |
| [5] | SHEALY C N, MORTIMER J T, RESWICK J B. Electrical inhibition of pain by stimulation of the dorsal columns:preliminary clinical report[J]. Anesth Analg, 1967, 46(4): 489–491. |
| [6] | KRISHNAK, 谢晓燕. 脊髓电刺激疗法新进展[J]. 中国疼痛医学杂志, 2016, 22(3): 172–173, 177. DOI:10.3969/j.issn.1006-9852.2016.03.003 |
| [7] | BERNSTEIN S A, WONG B, VASQUEZ C, et al. Spinal cord stimulation protects against atrial fibrillation induced by tachypacing[J]. Heart Rhythm, 2012, 9(9): 1426–1433. DOI:10.1016/j.hrthm.2012.04.038 |
| [8] | YONGJUN Q, HUANZHANG S, WENXIA Z, et al. From changes in local RAAS to structural remodeling of the left atrium:A beautiful cycle in atrial fibrillation[J]. Herz, 2015, 40(3): 514–520. DOI:10.1007/s00059-013-4032-7 |
| [9] | MATAVELLI L C, SIRAGY H M. AT2 receptor activities and pathophysiological implications[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2015, 65(3): 226–232. DOI:10.1097/FJC.0000000000000208 |
| [10] | 王笑宇.血管紧张素Ⅱ对房颤患者心房肌小电导钙激活钾通道的作用和机制研究[D].泸州: 西南医科大学, 2017. |
| [11] | MORILLO C A, KLEIN G J, JONES D L, et al. Chronic rapid atrial pacing:Structural, functional, and electrophysiological characteristics of a new model of sustained atrial fibrillation[J]. Circulation, 1995, 91(5): 1588–1595. DOI:10.1161/01.CIR.91.5.1588 |
| [12] | SANDERS P, PURERFELLNER H, POKUSHALOV E, et al. Performance of a new atrial fibrillation detection algorithm in a miniaturized insertable cardiac monitor:Results from the Reveal LINQ Usability Study[J]. Heart Rhythm, 2016, 13(7): 1425–1430. DOI:10.1016/j.hrthm.2016.03.005 |
| [13] | 周超, 庞玺倬, 郭涛. 脊髓刺激治疗顽固性心绞痛新进展[J]. 中国循环杂志, 2014, 29(10): 855–857. DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2014.10.024 |
| [14] | GRIMALDI R, DE LUCA A, KORNET L, et al. Can spinal cord stimulation reduce ventricular arrhythmias[J]. Heart Rhythm, 2012, 9(11): 1884–1887. DOI:10.1016/j.hrthm.2012.08.007 |
| [15] | 熊丹群, 陈治松, 徐文俊. 脊髓神经电刺激在心力衰竭治疗中的研究进展[J]. 国际心血管病杂志, 2015, 42(2): 85–86. DOI:10.3969/j.issn.1673-6583.2015.02.007 |
| [16] | HUYNH K. Heart failure:Thoracic spinal cord stimulation for the treatment of HF[J]. Nat Rev Cardiol, 2015, 12(2): 66. |
| [17] | 王亚萍.心交感神经复合动作电位和心脏功能在脊髓电刺激治疗急性心肌梗死后心功能衰竭的变化和评价[D].南充: 川北医学院, 2014. |
| [18] | OLGIN J E, TAKAHASHI T, WILSON E, et al. Effects of thoracic spinal cord stimulation on cardiac autonomic regulation of the sinus and atrioventricular nodes[J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 2002, 13(5): 475–481. DOI:10.1046/j.1540-8167.2002.00475.x |
| [19] | CHANG C M, WU T J, ZHOU S, et al. Nerve sprouting and sympathetic hyperinnervation in a canine model of atrial fibrillation produced by prolonged right atrial pacing[J]. Circulation, 2001, 103(1): 22–25. DOI:10.1161/01.CIR.103.1.22 |
| [20] | 周三凤, 杨波. RAAS抑制剂与心房颤动的研究进展[J]. 广西医学, 2015, 37(3): 375–378. |
| [21] | 李勇.TGF-β1调控CTGF促心房结构重构的分子机制和干预研究[D].重庆: 第三军医大学, 2014. |
| [22] | 张晓雅.电刺激频率对犬急性房颤模型神经体液的影响[D].广州: 南方医科大学, 2016. |
| [23] | 晏平, 侯婧瑛, 郑韶欣, 等. 心肌干细胞调控ANG Ⅱ/AT1R/TGF-β1/SMAD/CX43通路改进心电生理学稳定性和室颤阈值[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(28): 4226–4233. DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.28.018 |
| [24] | 陈晓庆.AngⅡ及TGF-β1致心房纤维化的机制及干预研究[D].上海: 上海交通大学, 2016. |
| [25] | NAKASHIMA H, KUMAGAI K, URATA H, et al. Angiotensin Ⅱ antagonist prevents electrical remodeling in atrial fibrillation[J]. Circulation, 2000, 101(22): 2612–2617. DOI:10.1161/01.CIR.101.22.2612 |
| [26] | SHINAGAWA K, MITAMURA H, OGAWA S, et al. Effects of inhibiting Na(+)/H(+)-exchange or angiotensin converting enzyme on atrial tachycardia-induced remodeling[J]. Cardiovasc Res, 2002, 54(2): 438–446. DOI:10.1016/S0008-6363(01)00515-6 |
| [27] | KIRCHHOF P, FABRITZ L. Of hammers and screws:renin-angiotensin-aldosterone system inhibition to prevent atrial fibrillation in patients with hypertension[J]. Eur Heart J, 2014, 35(18): 1169–1171. DOI:10.1093/eurheartj/ehu068 |
| [28] | MAYYAS F, ALZOUBI K H, VAN WAGONER D R. Impact of aldosterone antagonists on the substrate for atrial fibrillation:aldosterone promotes oxidative stress and atrial structural/electrical remodeling[J]. Int J Cardiol, 2013, 168(6): 5135–5142. DOI:10.1016/j.ijcard.2013.08.022 |
| [29] | MILLIEZ P, GIRERD X, PLOUIN P F, et al. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism[J]. J Am Coll Cardiol, 2005, 45(8): 1243–1248. DOI:10.1016/j.jacc.2005.01.015 |
| [30] | YANG S S, HAN W, ZHOU H Y, et al. Effects of spironolactone on electrical and structural remodeling of atrium in congestive heart failure dogs[J]. Chin Med J(Eng1), 2008, 121(1): 38–42. DOI:10.1097/00029330-200801010-00008 |
| [31] | ZHOU T, WANG Z, FAN J, et al. Angiotensin-converting enzyme-2 overexpression improves atrial remodeling and function in a canine model of atrial fibrillation[J]. J Am Heart Assoc, 2015, 4(3): e001530. |
| [32] | ZHOU T, HAN ZH, GU J, et al. Angiotensin-converting enzyme-2 overexpression improves atrial electrical remodeling through TRPM7 signaling pathway[J]. Oncotarget, 2017, 8(45): 78726–78733. |