2019, Vol. 45扩展功能
文章信息
- 丁荣波, 张海鹏, 申李胜男, 韩冰
- 乳腺癌钙化灶与其临床、病理特征和预后关系的研究进展
- Research progress in relationships between calcification in breast cancer and its clinical, pathological features and prognosis
- 吉林大学学报(医学版), 2019, 45(02): 450-456
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2019, 45(02): 450-456
- 10.13481/j.1671-587x.20190243
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文章历史
- 收稿日期: 2018-08-25
2. 吉林大学第一医院妇产科, 吉林 长春 130021
乳腺癌作为世界上女性发病率较高的肿瘤之一，严重危害女性的身心健康，尤其是在发达国家，其发病率依然逐年升高[1]。但是这些年来随着乳腺癌治疗方案的改善以及早期肿瘤检测率的提高，乳腺癌患者生存率逐步升高[2]，与其他癌症比较，早期乳腺癌对治疗的反应较好，Ⅰ期乳腺癌5年生存率接近100%，但Ⅳ期乳腺癌患者5年生存率仅为20% [3]。
乳腺X线检查(乳腺钼靶)作为目前主要应用于乳腺癌筛查的影像学检查项目之一，是早期发现乳腺癌的有效方法。在早期乳腺癌中钙化灶是常见的影像学表现之一，尤其是在无症状乳腺癌中，钙化常常作为唯一的特征出现，在乳腺癌类型中，大多数为原位癌，在原位癌尚未进展为浸润性乳腺癌(invasive breast cancer, IBC)之前，不具备转移能力，行手术治疗预后良好。最新研究[4]显示钙化是导致原位导管癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)进展为IBC的危险因素。NASEEM等[5]对937例乳腺癌患者的回顾性研究发现：约90%的DCIS表现有钙化，其中40%可能进展为IBC。2017年QI等[6]在对选择保乳术(breast conserving surgery，BCS)的乳腺癌患者随访中发现:伴有钙化的乳腺癌局部或区域复发率较高。在病理类型为DCIS，且选择BCS后的复发乳腺癌患者中，有90%患者原发肿瘤象限伴有钙化灶[7]。这些研究均表明：乳腺钙化灶的监测对乳腺癌早期诊断、术式的选择和预后监控有着重要的临床意义。但也有一些研究[5, 8]显示乳腺癌中的钙化灶与其生存和局部复发不存在相关性。因此对于乳腺癌钙化灶的研究结果依然存在分歧。
由于乳腺钼靶对乳腺疾病诊断的特异性较低，且乳腺钼靶检出的钙化灶仅有10%~25%患者被活检证实为恶性肿瘤[9]。联合乳腺钼靶、临床检查和组织学活检，可以使乳腺癌病灶检出的特异度和敏感度接近100%[10]。鉴于钙化灶对于临床的重要意义，本文作者对最新的有关乳腺癌钙化灶形成机制、影像学特征以及对乳腺癌钙化灶与临床病理指标和预后价值关系的研究进行综述，为乳腺癌中钙化灶的研究提供思路，指导临床工作。
1 钙化的形成原因和机制目前对于乳腺钙化形成机制的研究较少。人体内钙化灶主要来源于钙盐的沉积，从病理学角度，可以分为营养不良性钙化和转移性钙化2种，前者主要是局部微环境变化造成的，很少伴有钙代谢异常；后者主要是机体代谢紊乱造成的高钙血症所引起的钙沉积。大部分的乳腺癌钙化灶被认为属于营养不良性钙化，主要是由于局部肿瘤细胞的快速增长，致使局部血液供不应求，使得肿瘤细胞缺血坏死以及局部微环境酸碱平衡的改变引起乳腺导管中钙盐的沉积[11-12]。
从分子层面分析乳腺癌钙化灶成分：乳腺组织中主要有2种微钙化的成分：Ⅰ型是草酸钙，被认为主要与细胞的顶浆分泌变化有关，通常与良性乳腺疾病、乳腺纤维囊性改变和低组织学分级有关联，很少见于恶性肿瘤；Ⅱ型是磷酸钙，主要成分是羟基磷灰石(hydroxylapatite, HA)钙化，通常见于增生性疾病，包含良性和恶性疾病，恶性病变中的钙化含有更纯的HA钙化[11, 13]。同时MORGAN等[14]通过构建细胞模型发现:HA能够诱导乳腺癌细胞(MCF-7H和Hs578T)的有丝分裂，采用HA处理过的乳腺癌细胞可以通过下调炎症因子白细胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)和前列腺素等从而诱导并增强基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)的活性而促进其矿化作用。在含有HA钙化的乳腺癌Hs578T细胞中的亚克隆细胞(sub-clone)比其亲代(Hs578T)细胞和正常乳腺上皮细胞(MCF-10A)有更强的矿化作用。COX等[15]也证实了上述观点。
研究[15]显示：病理性钙化的形成可能与生理性钙化相似，钙化的形成过程与细胞的主动分泌介导有关，主要由生理性钙化增强因子和抑制因子的不平衡导致。因此研究者从钙化形成的最初位置，以及参与钙化调节的蛋白展开研究。研究[16-18]显示：骨桥蛋白(osteopontin, OPN)、骨涎蛋白(bone sialoprotein, BSP)和垂体特异转录因子1(pituitary-specific transcription factor-1, Pit-1)等均参与了生理性钙化的调节过程，并且这些蛋白的过表达与乳腺癌发生及预后不良有关联, 但目前的很多研究均是在实验室中通过细胞培养等构建模型，而体内微环境调节机制复杂，因此还需要更多的研究加以证实。
随着基因检测技术的发展和应用，研究者开始探讨乳腺癌的钙化灶与其相关基因的关系，但是相关研究甚少。YEPES等[19]研究显示：影像学检查中的多形性钙化可能预示肿瘤组织学分级为Ⅰ-Ⅱ级、雌激素受体(estrogen receptor, ER)阳性、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, Her-2)阴性且无淋巴结转移具有中到高的复发评分。WOODARD等[20]通过研究Oncotype DX检测(21-肿瘤基因表达测定)乳腺癌复发评分与影像学特征的关系发现：伴有铸形钙化(ER阳性)的乳腺癌通常与高Oncotype DX检测复发评分有关联。CHAE等[21]发现：通过Oncotype DX检测的乳腺癌患者具有高复发评分与肿瘤中存在钙化有关，并且认为不伴有钙化灶是乳腺癌低复发评分相关的独立预测指标。SHIN等[22]将研究人群分为3组，即不伴有钙化组、低-中度可疑钙化组和高度可疑钙化组，通过对比分析3组乳腺癌患者钙化基因的表达情况发现：总共有2551个基因的表达具有差异性，3组间比较，高度可疑钙化组ERBB2基因表达上调，COL11A1基因表达下调；与低-中度可疑钙化组和高度可疑钙化组比较，不伴有钙化组FNDC1基因表达上调。现有的基因检测技术显示：钙化与不良预后有关联，同时个别乳腺癌基因可能参与了钙化的形成和调控。对于参与钙化形成的一些相关基因仍需要更多的研究以证实。
2 钙化的影像学特征根据影像学表现将钙化分为5类[23]：Ⅰ，环状或蛋壳样钙化(100%为良性病变)；Ⅱ，圆形钙化(22%为恶性病灶)；Ⅲ，粉末状钙化(40%为恶性病灶)；Ⅳ，颗粒点状钙化，即多形性和不均质性钙化(66%为恶性病灶)；Ⅴ，线样或线样分支状钙化，即铸形钙化(100%为恶性病灶)。根据美国放射学会BI-RADS标准[24]，钙化的形态可以分为良性钙化、中间性钙化(可疑钙化)和高度可疑恶性钙化。BI-RADS分类是根据肿瘤的密度、结构形态、钙化是否存在以及其形态和分布方式来评估的。了解不同钙化的形态及其形成之间的关系有助于在临床中判断是否存在恶性成分。例如蛋壳样钙化和细小、球状结构通常是钙离子沉积在囊肿表面导致，与乳腺癌完全无关系。而细小分支状钙化(通常也被定义为铸形钙化)呈现长形、细小分支结构，意味着钙化是沿着乳腺导管沉积，通常恶性的可能性很大[25]。一项纳入了40个研究的Meta分析[26]结果显示：1 0665例经乳腺钼靶检测有钙化且钙化形态表现为爆米花样钙化、不定性和模糊性钙化、多形性钙化和细线样钙化的患者并发有恶性肿瘤的概率分别为13%、27%、50%和78%。多项研究[6, 27]也得出了类似的结果，认为铸形钙化具有高度恶性的可能性。
除了钙化的形态，乳腺组织中钙化的空间分布也有很重要的临床意义[27]。钙化的影像学特征表现为细线样(钙离子沿着乳腺导管沉积)或者节段样(钙化沿着导管及其分支分布，呈现乳腺小叶的形态)被认为具有高度风险，并且与簇状分布的钙化(1cm2区域内包含有5个钙化点)相比更可能表现为恶性。当然簇状钙化(中度可疑)比弥散分布(散在随机分布于整个乳腺)和区域分布(钙化分布面积>2cm2)的钙化具有更高的恶性可能性。但也有一些钙化是呈线性结构(血管样或密集线性结构等)，通过其形态结构依然被定义为良性[28]。因此通过钙化形态、分布方式及在治疗中变化的影像学特征来评估钙化的恶性可能性，对临床工作具有很重要的指导意义。
3 伴有钙化的乳腺癌与病理指标的关系研究[29]显示：乳腺癌钙化灶与病理指标有密切关联，乳腺钼靶中所呈现的铸形钙化一般提示恶性可能性高、肿瘤分化更差，而在浸润性导管癌中，铸形钙化、多形性和不均质性钙化较为多见。铸形钙化的存在与ER、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和Her-2受体的表达有关联。乳腺癌组织免疫分型已经成为个体化管理、预后评估以及避免过度治疗的公认指标。LING等[30]发现：组织学分级为Ⅱ级、不伴有钙化乳腺癌的免疫组织化学检测表达情况为ER阳性、PR阳性和Her-2阴性时患者具有明显的生存优势，而ER阴性、PR阴性和Her-2过表达时，却未发现这种优势的存在，且伴有钙化的乳腺癌多数呈现Her-2过表达，ER和PR低表达，表明钙化的形成可能与这些指标有关联。2017年ZHENG等[31]在对中国西部地区7317例乳腺癌患者回顾性研究中发现：在伴有钙化的乳腺癌中ER和PR均呈低表达的状态，仅有44.69%患者有ER阳性、PR阳性的表达，其中激素受体表达为ER阳性、PR阴性的乳腺癌患者比表达为ER阳性、PR阳性有更高的病死率。既往也有很多研究[2, 30]显示：伴有钙化比不伴有钙化的乳腺癌更倾向于表现为不良的病理特征，且免疫组织化学检测表达为ER阴性、PR阴性、Her-2过表达类型更多，即钙化与激素受体的低表达有关联。而KARAMOUZIS等[33]发现：对于触诊阴性且伴有钙化的乳腺癌患者ER和PR多表现为阳性状态。NYANTE等[34]发现：乳腺癌患者钙化与激素受体的表达呈正相关关系。有研究[35]显示：炎症反应不仅与钙化的形成有关，而且与ER的表达也具有相关性，研究者[22]通过对乳腺癌基因分析发现：高度可疑钙化的乳腺癌患者的免疫反应、防御机制和炎症反应较弱，其具体情况尚需进一步探索。
Her-2为国际上公认的评估预后指标，乳腺癌的肿瘤转移、术后复发及无复发生存率(recurrence-free survival，RFS)和总生存率(overall survival, OS)与Her-2的过表达有关联。约20%的IBC患者的Her-2过表达，而Her-2过表达表明此种类型乳腺癌具有更强的浸润性和转移性[36]。研究[37]显示：年轻乳腺癌患者(20岁≤年龄≤45岁)影像学特征中钙化与Her-2的过表达有关联。WANG等[38]通过对比ER阴性、Her-2过表达与ER阴性、Her-2表达阴性的乳腺癌患者发现：前者肿物的影像学表现为毛刺、钙化患者较多, 且Her-2过表达和Her-2阴性乳腺癌中钙化出现的概率分别为65%和21%(P＝0.003)。另有研究[30-31, 34]显示：Her-2过表达与钙化的存在有关联。最近的一项研究[22]显示：在伴有钙化的和不伴有钙化的乳腺癌患者中最具有鉴别意义的表达基因是v-erb-b2成红细胞生长白血病病毒致癌基因同源物2(v-erb-b2 erythroblastic leukemia viral oncogene homolog-2，ERBB-2)，即Her-2基因。ELIAS等[39]研究显示：钙化的存在(伴或不伴有团块)可以增加乳腺癌患者Her-2过表达的概率。尽管上述研究均认为Her-2过表达与钙化具有很大的关联性，但这种关联性的本质原因和Her-2过表达与钙化形成可能存在的潜在联系尚未阐明。
4 伴有钙化的乳腺癌与预后的关系早在20世纪90年代，研究者认识到钙化可能是影响乳腺癌预后的重要指标，并且在小肿瘤中的钙化具有一定的评估预后价值。THURFJELL等[40]通过随访96例肿瘤直径为1~9 mm的乳腺癌患者发现：乳腺钼靶显示铸形钙化比表现为其他类型的特征有不良的预后。TABAR等[41]回顾性分析了714例乳腺癌患者的临床资料，按肿瘤直径将患者分为2组，即1~9 mm组和10~14 mm组，发现伴有铸形钙化的IBC患者24年的OS分别是72%和52%，不伴有钙化的乳腺癌患者24年OS分别是95%和91%，认为伴有铸形钙化的小肿物的IBC患者有不良预后。PEACOCK等[42]也得出了类似的结论。LING等[30]行亚组分析发现：钙化是T1期(≤2 cm)肿瘤的不良预后因素。2017年NYANTE等[34]通过分析8472例IBC患者钙化与预后的关系也发现：伴有钙化灶的乳腺肿物与小肿瘤有关联。ZHENG等[31]通过对中国西部7317例乳腺癌患者行回顾性研究发现：伴有钙化的乳腺癌肿瘤直径大于不伴有钙化的乳腺癌(P < 0.01)，同时伴有钙化的乳腺癌比不伴有钙化的乳腺癌侵袭性更强，腋窝淋巴结转移率更高。造成中西方研究结果不同的原因可能包括：①伴有钙化灶的乳腺癌发病率可能与地域性有关联；②由于钼靶花费较高，钼靶作为常规筛查项目的实施比较困难，大部分患者只有在乳房摸到肿物情况下或者彩超筛查发现异常时，才会进一步选择钼靶检查；③评估影像学钙化的分类受主观影响较大[30-31]。中西方结果的差异性原因依然需要更多的流行病学研究加以证实。
TSAU等[43]对498例IBC患者的研究发现：铸形钙化的存在与其他影像学特征相比，死亡风险增加了3.47倍。LING等[30]研究显示：伴有钙化乳腺癌患者比不伴有钙化乳腺癌患者更容易复发，复发率约是不伴有钙化乳腺癌的2倍；且对比8年的OS结果显示：伴有钙化乳腺癌患者的死亡风险是不伴有钙化乳腺癌患者的2.41倍。ZHANG等[44]也发现钙化与不良的无进展生存期(progression-free survival，PFS)有关联，但与OS无关。并不是所有的研究对于钙化与其预后的价值达成了共识，MAÅNSSON等[8]通过对TABAR的研究[41]进行重新分类分析发现：尽管伴有铸形钙化的乳腺癌患者有较低的生存率，但差异无统计学意义。
很多研究认为钙化与选择BCS后的局部复发等有关联。QI等[6]对409例接受了BCS的乳腺癌患者研究发现：伴有钙化的乳腺癌患者局部复发率、远处转移率和死亡率分别是不伴有钙化乳腺癌患者的2.46、2.24和2.50倍；且通过亚组分析得出钙化的分布方式可能与局部复发和远处转移有关联，尤其是沿着导管分布的钙化灶(铸形钙化)，此种分布模式可能较容易有广泛导管内癌成分(extensive intraductal componet, EIC)的存在, 而EIC的存在可能会导致切缘检查假阴性率升高[45]。HOLMBERG等[46]发现：伴有铸形钙化的乳腺癌患者较不伴有钙化的乳腺癌患者，局部复发风险(local recurrence risk，LRR)增高，然而在此研究中研究者是将IBC与DCIS分开独立研究，LRR增高主要表现在DCIS的亚组分析。最新研究[19-21]发现：通过21-基因检测技术来判断乳腺癌术后局部复发风险，伴有钙化的乳腺癌患者与不伴有钙化的乳腺癌患者相比更倾向于被分类到高复发风险组。陈翱翔等[47]认为:伴有倾向于恶性的钙化灶是BCS后局部复发和影响OS的独立危险因素，伴有怀疑恶性钙化的乳腺癌患者在行BCS后的局部复发增高及OS明显降低，并与患者年龄有关联。研究[46, 48]显示：伴有铸形钙化的乳腺癌患者随访中发现患侧乳房的局部复发率升高。而NASEEM等[5]在研究中未发现乳腺癌中钙化的存在与复发有关联。
腋窝淋巴结转移和高级别肿瘤是乳腺癌具有侵袭性和不良预后的危险因素[49]，伴有钙化的乳腺癌与腋窝淋巴结转移和高组织学分级的肿瘤有关联[30-31]。腋窝淋巴结的评估对于乳腺癌患者选择合适的治疗方案以及通过分期来预测远期生存十分必要[50]，很多研究[30-31, 41]分析腋窝淋巴结转移情况与伴有钙化的乳腺癌发现：伴有铸形钙化对比不伴有铸形钙化的乳腺癌患者的腋窝淋巴结更容易转移。TABAR等[41]发现：钙化的与不伴有钙化的病灶相比，淋巴结转移的风险增加3.29倍。研究[30-31]也发现了腋窝淋巴结的转移与钙化有关联，但也有研究[5, 22]发现两者间不具有关联性。
钙化通常表现为与乳腺癌的高组织学分级有关联。RAUCH等[48]发现：肿瘤的分级与钙化的形态有关联，尤其是伴有铸形钙化乳腺癌会有更高的风险。NYANTE等[34]对8000例IBC患者的研究发现：钙化与乳腺癌呈现高组织学分级风险有关联。同时中国的一项研究[31]也得出了同样的结论。
尽管在很多的研究中有不一样的结果，大部分的证据均表明钙化在乳腺疾病，尤其是铸形钙化在预测乳腺癌预后、恶性风险和复发的可能性等方面中扮演着很重要的角色。这些研究的差异性可以通过大规模的Meta分析来证实一些与钙化相关的临床因素。例如一项纳入了10665例患者的Meta分析[26]探讨了钙化的形态和恶性风险的关系，并且提出了铸形钙化与高度恶性的风险之间有关联。
综上所述，目前有大量的证据表明乳腺癌中的钙化与肿瘤的性质、病理指标以及预后有关联，钙化的存在可以作为乳腺癌的一个不良的预后因素，也为进一步研究乳腺癌中的钙化与预后的关系提供了依据。但关于乳腺癌中发现的钙化其预后价值的推测目前均尚未得出确凿的证据，对钙化的研究依然依赖其形态学的特征。因此钙化的成分、参与钙化形成的调控基因和蛋白以及钙化是否参与肿瘤微环境的调节等尚需进一步研究, 明确钙化在乳腺癌患者的预后分期中发挥的作用，为临床制定治疗决策提供科学依据，为临床医生选择治疗方案提供更可靠更全面的参考，做到真正的精准治疗。
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