高血压是患病率较高的慢性病之一，也是心脑血管疾病最重要的危险因素, 在降压药物选择上，钙拮抗剂比例仅次于利尿剂和中枢性降压药，在单一用药中钙拮抗剂占54.3%，具有非常重要的地位^[1]。与此同时中国约有91.8万肺结核患者，用药方面，利福平是抗结核病治疗的基础用药，尤其在结核病复治、耐多药结核病和并发免疫功能受损等患者的治疗方案中具有重要地位^[2-3]。国外文献对利福平与降压药物相互作用的病例报道较少，国内有少数报道^[4-5]。本文作者报道1例同时服用利福平和降压药物患者血压异常升高病例的临床资料，分析患者血压变化过程与药物应用间的关系，并结合文献分析探讨利福平对二氢吡啶类钙离子拮抗剂血药浓度的影响。此外本文作者还结合文献总结了利福平与其他常用药物间的相互作用，旨在为其临床应用提供参考。

患者，男性，58岁，因咳嗽、咳痰、乏力1个月于2018年4月10日就诊于吉林大学第一医院。患者体质量适中，无发热、咳血和呼吸困难。2018年4月3日于吉林省长春市传染病医院行肺CT检查提示“右肺上叶、左肺中下叶片絮影”，结核菌素试验(PPD)，诊断为“肺结核”，给予利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺联合抗结核治疗。既往史：高血压病史8年，收缩压最高200 mmHg, 舒张压最高110 mmHg, 平时口服波依定(非洛地平缓释片，Felodipine，阿斯利康制药有限公司)5 mg，每日1次，口服，平时血压控制在130/80 mmHg左右，心率72 min^-1, 入本院前于吉林省长春市传染病医院监测血压，血压控制尚可。有高血压家族史。

患者入院时为抗结核治疗第7天，抗结核治疗第9天患者开始出现头晕、胸闷伴血压升高，血压波动于150~220/100~140 mmHg，心率95~110 min^-1。联合应用降压效果较快的血管紧张素转换酶抑制剂洛丁新(盐酸贝那普利片，Benazeprilhydrochloride，北京诺华制药)，每次10 mg，每日2次，口服，强化降压治疗；抗结核治疗第12天，血压未见明显下降，再次调整为洛丁新，每次10 mg，每日2次，口服，联合半衰期更长、生物利用度更高的络活喜(苯磺酸氨氯地平片，Amlodipine Besylate，辉瑞制药有限公司)，每次5 mg，每日2次，口服，血压仍频繁波动，无法得到有效控制。抗结核治疗第16天，经查阅相关文献，提示利福平存在影响降压药物代谢的可能，试停用利福平，余抗结核药物不变，密切监测血压，24 h后患者头晕和胸闷症状明显减轻，血压下降到160/100 mmHg以下，心率约85 min^-1，36 h后血压控制在130~145/80~90 mmHg，心率约70 min^-1，于抗结核治疗第18天恢复原单药降压方案，波依定每次5 mg，每日1次，口服，血压逐渐稳定在130/80 mmHg左右。

经联合血管紧张素转换酶抑制剂及加强二氢吡啶类钙拮抗剂用量这2次调整，患者血压仍未得到控制，试停用利福平后，余抗结核药物不变，36 h后血压恢复至用药前水平，此后继续原降压方案，血压维持稳定。本文作者推断利福平是此次血压波动的诱因。选取并记录患者每日最高血压与抗结核治疗时间的关系(前6 d血压情况来自吉林省长春市传染病医院患者病历，此后为本院监测所得)。见图 1。

图 1 患者每日最高血压与抗结核治疗时间的关系 Fig. 1 Relationship between daily systolic blood pressure and time of anti-tuberculosis treatment ofpatient

图选项

利福平是利福霉素的半合成衍生物，对结核杆菌在细胞水平及细胞外部均有杀菌及较强的灭菌作用，是WHO推荐的一线抗结核药物，此外也是布鲁氏菌病治疗的一线药物^[6]。但是利福平有诱导肝酶的特性, 因此与多种药物存在相互作用。参与药物代谢的肝酶中以细胞色素P450 (cytochrome P450, CYP450)超家族为主, 其中CYP3A4和CYP3D6 2种重要酶的参与比例分别为60%和30%。利福平是CYP450超家族的经典激动剂，其诱导CYP3A4的作用最为突出，产生的效率也最强，可大大提高其底物所具有的代谢速度，明显降低经CYP3A4代谢药物的血药浓度，其中也包括利福平。有文献^[7]报道应用利福平治疗5~8 d时，药物的诱导作用就会发生，停止使用药物5~7 d后酶活性便会逐步恢复到正常水平, 而每日口服利福平600mg即可达到诱导高峰，增加剂量不会明显提高CYP3A4的诱导或导致更强的药物相互作用。已经明确存在相互作用的药物包括环孢菌素、硝苯地平、维拉帕米和氯沙坦等^[8-9]。氨氯地平、尼卡地平和赖诺普利等也有个案报道^[10-12]，但其相互作用机制尚未明确。而利福平对CYP2D6未表现出明显的诱导性^[13]。本例患者还同时服用异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，异烟肼虽是CYP450的抑制剂，但利福平所产生的诱导作用更为突出；乙胺丁醇对CYP450产生的影响尚未见相关报道；吡嗪酰胺对CYP450产生的影响也无显著性。本例患者从口服利福平第9天开始出现血压剧烈波动，与文献^[7]报道的诱导作用时间基本吻合，但停药36h后血压即恢复至既往水平，这可能与降压药物应用较前增加、患者对二氢吡啶类钙拮抗剂较敏感有关。故考虑利福平为此次血压波动的主要原因。除对降压药物的影响外，利福平对左旋甲状腺素、比格列汀、依杜沙班、克唑替尼和伊马替尼等也存在潜在相互作用^[14-18]，而这些药物在相关疾病中扮演重要作用，也应予以重视。

降压药物可分为利尿剂、钙拮抗剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂5类。其中，磺胺类利尿剂(吲达帕胺)、二氢吡啶类钙拮抗剂(硝苯地平、氨氯地平、非洛地平和尼卡地平)、苯烷胺类钙拮抗剂(维拉帕米)和血管紧张素受体拮抗剂(主要是氯沙坦)均较大程度经CYP3A4代谢，可受利福平影响；血管紧张素转换酶抑制剂除部分前体药需在肝脏酯酶的作用下水解成活性产物(依那普利和贝那普利)外，理论上与CYP450的关联较小；β受体阻滞剂的代谢虽涉及CYP3A4，但有研究^[19-22]显示:利福平对阿替洛尔的药代动力学影响甚微，可以推测利福平对β受体阻滞剂影响较小。CHOI等^[23]研究显示：硝苯地平可能是CYP450的抑制剂，而最终利福平的激动作用占主导，其原因可能是利福平与CYP450的结合力强于二氢吡啶类钙拮抗剂，但这种假设需要实验验证。

本例患者应用的降压药物中，非洛地平与氨氯地平同属二氢吡啶类钙离子拮抗剂，虽尚未见利福平影响非洛地平降压效果的报道，但可以推测本例患者血压波动是利福平降低了非洛地平和氨氯地平的血药浓度，导致同等口服剂量时的降压效果明显下降。但本文作者并未监测患者血液中的降压药物浓度加以证实。在结核病情允许的情况下，停用利福平是较好的选择。但涉及结核病复治、并发免疫功能受损(HIV感染)及耐多药结核病(除外利福平耐药)时，利福平为核心药物，此时应该以血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂和袢利尿剂等与CYP450代谢相关性小的药物替代原有降压药物。

综上所述，利福平与降压药物之间的相互作用对高血压病患者的用药决策有影响，而这一点易被心内科及传染科医生所忽视。对于同时应用降压药物和利福平的患者，应监测患者的血压状况，规避相关性药物，减轻利福平对降压药物降压效果的影响，避免严重并发症的发生。