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文章信息
- 祝效鹏, 刘百龙, 郭亮, 刘慧, 历程, 刘敏, 董丽华
- ZHU Xiaopeng, LIU Bailong, GUO Liang, LIU Hui, LI Cheng, LIU Min, DONG Lihua
- 喉部小细胞神经内分泌癌患者长期无病生存1例报告及文献复习
- Long-term disease-free survival in patient with laryngeal small cell neuroendocrine carcinoma: A case report and literature review
- 吉林大学学报(医学版), 2019, 45(02): 405-409
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2019, 45(02): 405-409
- 10.13481/j.1671-587x.20190233
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文章历史
- 收稿日期: 2018-12-02
2. 新疆医科大学第一附属医院肿瘤中心, 新疆 乌鲁木齐 830011;
3. 吉林大学第一医院病理科, 吉林 长春 130021
2. Cancer Center, First Affiliated Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, China;
3. Department of Pathology, First Hospital, Jilin University, Changchun 130021, China
小细胞癌(small cell carcinoma,SCC)是一种高度侵袭性神经内分泌恶性肿瘤,最常见于肺,占肺癌的15%~20%。肺外小细胞癌(extrapulmonary small cell cancer,EPSCC)少见,占全部SCC的2.5%~5.0%[1],最常见的部位包括胃肠道、泌尿生殖道和头颈部。头颈部SCC发病呈上升趋势,其中最常见的是喉部小细胞神经内分泌癌(laryngeal small cell neuroendocrine carcinoma,LSCNC)[1]。LSCNC是一种少见的喉部恶性肿瘤,约占喉部所有恶性肿瘤的0.5%[2],由OLOFSSON和VAN NOSTRAND在1972年首次报道。截止2008年,全世界仅报道大约200例LSCNC病例[3],国内报道较少,多为个案报道。由于病理类型的不同,LSCNC及其他EPSCC与所在部位的其他恶性肿瘤有不同的临床特点及治疗方法。本文作者报道1例原发性LSCNC患者,采用手术及放化疗等综合治疗后取得良好的疗效,目前无病生存期已达38个月。结合相关文献回顾分析,阐明LSCNC和EPSCC的临床特点、诊断及治疗方法,为临床上同类疾病的诊断和治疗提供参考。
1 临床资料 1.1 一般资料患者,男性,55岁,既往长期大量吸烟及饮酒史(吸烟40年,平均每天60支;饮酒20年,平均每天6两白酒)。2015年7月患者因“发现左侧颈部包块5个月”就诊,行喉镜检查示:会厌喉面左侧见不平肿物。行局部肿物活检及左侧颈部淋巴结活检,病理提示:LSCNC;左颈部淋巴结穿刺组织内可见恶性肿瘤浸润(图 1,见插页五)。PET-CT提示:喉部会厌左侧壁高代谢结节,待除外恶性;左颈部(Ⅱ和Ⅲ区)淋巴结转移癌(图 2),临床诊断为喉癌。
1.2 手术治疗2015年8月,患者于吉林大学第一医院二部行全麻支撑喉镜下等离子刀喉切除术和双侧颈部淋巴结清扫术及气管切开术,术中见:肿物位于会厌喉面偏左侧,距室带较近,尚未侵及周围结构;左侧颈部Ⅱ和Ⅲ区可触及明显肿大淋巴结,部分相互融合,大者直径为2.0 cm。术后病理回报:LSCNC;左侧颈部淋巴结可见癌转移(6/9)。免疫组织化学法检测结果:CD56(NK-1)(+),CK-pan(+),CgA(-),Syn(-),Ki-67(+90%)。
1.3 放疗和化疗术后1个月患者就诊于吉林大学第一医院放疗科,诊断为LSCNC(声门上型,T1N2M0,ⅣA期)等离子刀喉切除术+双侧颈清扫术后。予以瘤床区预防性放疗53.5 Gy/25 f,高危淋巴引流区50 Gy/25 f,低危淋巴引流区45Gy/25f,期间同步2周期依托泊苷和顺铂(EP)方案化疗,后序贯4周期EP方案化疗。患者未行脑预防照射(prophylactic cranial irradiation,PCI)。
1.4 随访患者每3个月复查喉镜、头部核磁、颈部核磁、肺部CT和腹部彩超等,末次复查时间为2018年8月。复查均未见复发及转移。截止末次随访时间(2018年10月29日),患者已无病存活38个月,无明显不良反应。
2 讨论尽管LSCNC发病率低,但头颈部为常见EPSCC部位,明确临床诊断对于后续治疗及预后至关重要。诊断LSCNC及其他EPSCC首先需明确原发部位,排除小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)转移。病理学检查须同时满足:形态学上确定符合SCC;电镜下证实肿瘤细胞含有神经内分泌颗粒或用免疫组织化学方法确定肿瘤细胞具有神经内分泌分化。目前常用的免疫组织化学标志物包括CgA、Syn、NSE和CD56等,其表达阳性提示肿瘤神经内分泌分化。若同时有CK和EMA等上皮源性标志物表达阳性则提示肿瘤为神经内分泌癌。此外,部分LSCNC病例的多种神经内分泌标志物表达可为阴性,需要结合光镜下形态学诊断。本例患者喉镜活检病理及术后病理均提示肿瘤为原发性LSCNC,免疫组织化学法检测结果提示CD56(+)和CK(+),明确诊断为LSCNC。
在临床特点上,LSCNC好发于中老年男性,与烟草使用和过量饮酒有关[1]。近期研究[4]显示:人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染可能也与LSCNC发病有关。LSCNC绝大多数位于声门上区,包括会厌、杓会厌皱襞及假声带,这与此处富含神经内分泌细胞有关。LSCNC的临床症状与其他喉部恶性肿瘤无异,均可表现为声音嘶哑、喉部疼痛、咽喉部异物感、痰中带血和呼吸困难等症状。但LSCNC的一个显著特点是易于发生淋巴结转移,几乎半数患者以颈部淋巴结转移为首发症状,并较早出现骨、肺、肝、肾上腺和脑等远处转移。因此,LSCNC应被视为一种系统性疾病。此外,LSCNC还可出现副肿瘤综合征,如Eaton-Lambert综合征和Cushing综合征等。对于其他EPSCC,临床症状与相应部位其他恶性肿瘤相似,特点亦为早期转移及副肿瘤综合征。本例患者为中年男性,既往有长期大量吸烟史及嗜酒史,以颈部淋巴结转移为首发症状,原发肿瘤位于声门上区,与文献[1]报道相符。
在治疗上,目前临床上多参照SCLC管理LSCNC及其他EPSCC。尽管手术在头颈部鳞癌治疗中地位重要,但其在LSCNC中的应用受限,这与手术在SCLC治疗中受限相符。据文献[5]报道:使用喉全切除术和根治性颈淋巴结清扫的根治性治疗对大多数LSCNC效果不佳,约73%患者死于远处转移,平均生存期仅为9.8个月,全喉切除会导致语言功能丧失,并且仅能控制原发肿瘤;目前认为,即使是早期病变,也应避免单纯手术治疗[6]。2017年POINTER等[7]回顾性分析了2004—2012年癌症数据库中共1042例头颈部SCC患者的临床资料(35%为LSCNC),得出了相似的结论:对于局部晚期患者,手术+放化疗对比放化疗,总生存期无差异(P=0.46)。由于LSCNC对放化疗较敏感,目前的治疗方法主要是放化疗。化疗可以延长患者中位生存期,放疗可以控制原发肿瘤。2014年,一项对436例喉神经内分泌肿瘤患者的Meta分析显示:对于LSCNC,放化疗组患者5年疾病特异性生存率明显高于其他治疗方式组(31% vs 13%,P=0.001),同步放化疗被认为是最佳的治疗方案[8]。化疗方案也与SCLC类似,依托泊苷和顺铂为首选[6],也有报道[9]显示伊立替康和顺铂可有效改善LSCNC患者的中位生存期。
对于局限期EPSCC的治疗,目前认为,外科根治性切除术后以化疗为基础的综合治疗可能是一种较好的治疗方案。2008年韩国LEE等[10]回顾性研究报道了68例子宫颈SCC,治疗方式采取以外科为主的综合治疗,中位随访时间为44个月,5年生存率仅为47%。BARKER等[11]报道了MD安德森癌症中心的经验,该研究回顾分析了1984—2001年治疗的23例非转移性非鼻腔鼻窦神经内分泌癌患者的临床资料,在研究中,顺铂和依托泊苷联合化疗的使用较仅使用局部治疗患者的2年生存率增加了1倍(68% vs 30%,P=0.003),且将2年远处转移率从79%降低到39%;BARKER等[11]得出结论:在局部治疗中加入联合化疗药物是改善治疗效果的最重要因素。化疗方案方面,EPSCC与SCLC相似,应用较广泛的是EP方案,有效率可达89%[12];放疗剂量方面,BRENNAN等[13]建议至少在常规放疗中使用50Gy的最小放射剂量用于治疗EPSCC。由于EPSCC发病率低,缺乏前瞻性的大型临床研究资料,且EPSCC涉及的部位多,针对不同部位肿瘤的治疗方案并非一成不变,应具体问题具体分析。例如,前列腺SCC常与腺癌同时存在,因此将雄激素剥夺治疗作为初始治疗方案的一部分是合理的。对于广泛期EPSCC的治疗,目前采用联合化疗并在此基础上局部加用放疗以提高局部控制率。化疗方案同样是以铂类为基础的全身化疗。GALANIS等[14]发现:广泛期或复发的EPSCC对铂类化疗的应答率较高,达72%,中位生存时间为8.5个月;而阿霉素的方案应答率为57%,中位生存时间为4.5个月。
尽管PCI在SCLC的治疗中已奠定了坚实的基础,但是在EPSCC中,由于大多数EPSCC脑转移发生率较低,缺乏前瞻性临床研究,应用PCI存在争议。研究[15]显示:EPSCC的脑转移发生率为1.7%~40.0%,由于不同部位的EPSCC其脑转移发生率不同,因此在发生脑转移概率较高的EPSCC中应用PCI可能是合理的选择。对于LSCNC,仅7.7%的LSCNC患者发生中枢神经系统(central nervous system,CNS)转移并且仅作为终末事件[6],这远比SCLC发生脑转移的概率低,故目前不推荐PCI应用于LSCNC的治疗。但对于前列腺SCC等脑转移发生率较高的EPSCC,需要考虑PCI。例如,2003年MD安德森癌症中心回顾分析了16280例各种病理类型的前列腺癌患者的临床资料,其中131例发生了脑转移,前列腺SCC脑转移发生率(6/38,16.0%)高于前列腺腺癌(119/15359,0.8%)[16];PAPANDREOU等[17]报道了在初治时有脑CT或MRI评估的36例前列腺SCC患者,89%的患者有除了脑转移外的其他转移病灶,所有患者未接受PCI。随访6个月时,7例(19%)患者出现了症状性脑转移。鉴于前列腺SCC脑转移率相对较高,应当考虑在高度选择的患者中行PCI,尤其是那些对初始化疗达完全缓解(complete response,CR)或接近CR的患者[15]。ROSENTHAL等[18]治疗了72例非转移性原发性鼻窦神经内分泌癌,其中包括7例病理类型为SCC的患者。随访期间,7例SCC患者中的3例(43%)发生脑转移。3例脑转移患者中仅有1例曾接受PCI,其无疾病生存期达14.2年。ROSENTHAL等[18]认为:对于特定的头颈部SCC患者考虑应用PCI。相比之下,一些EPSCC患者由于脑转移发生率低而不推荐应用PCI,如食管SCC和宫颈SCC。还有一些EPSCC,则因为本身发病率极低,因而不建议PCI,如胃、结直肠、小肠和阑尾等部位的SCC。以上关于PCI在EPSCC中的应用价值研究均基于回顾性分析,缺乏前瞻性研究。目前有一项MD安德森癌症中心发起的旨在评估PCI是否可以降低泌尿系统SCC患者发生脑转移风险的Ⅱ期临床研究正在进行(NCT00756639),期待其能带来可喜的研究结果。结合本病例,患者喉切除术加颈部淋巴结清扫术后行同步放化疗,未行PCI,多次复查喉镜等检查未见复发及转移。目前患者仍存活,无病生存期已达38个月,综合治疗取得了良好的疗效,改善了患者的预后。
近些年来,免疫治疗的出现为肿瘤治疗开辟了新的道路,其中以肺癌领域最为热门。相比于其在NSCLC中的较高疗效,免疫治疗在SCLC并未有大的突破,直到2018年8月美国FDA批准Nivolumab用于经过铂类化疗和至少1种其他疗法的转移性SCLC,并写进2019年第1版SCLC的NCCN指南。研究[19]显示:至少1/3的EPSCC组织样本表达程序性死亡受体-配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1),因此在理论上,免疫治疗在EPSCC中应该有效。2018年HUSNAIN等[20]的个案报道证明了这一点,1例HIV阳性的胰腺SCC患者接受Ipilimumab和Nivolumab联合治疗达到CR并且安全性可控。目前,免疫治疗应用于LSCNC及其他部位EPSCC的报道还相对较少,期待更多的研究能为EPSCC患者带来免疫治疗的新证据。
综上所述,LSCNC和EPSCC恶性程度高,明确原发部位、病理组织形态学及免疫组织化学法检测是关键。对于LSCNC,手术、化疗和放疗联合的综合治疗可以改善预后;对于其他EPSCC,根治性手术后以化疗为基础的综合治疗是目前局限期EPSCC的治疗模式,而对于广泛期EPSCC则是化疗基础上联合局部放疗。关于PCI,由于发生脑转移概率较低,目前不推荐在LSCNC中应用;但对前列腺SCC等发生脑转移概率较高的EPSCC,可以推荐应用于对初始治疗反应较好的患者。免疫治疗在部分EPSCC中已显示有效,目前报道极少。需要有关LSCNC和EPSCC更多的前瞻性随机对照研究以指导临床。
[1] | RENNER G. Small cell carcinoma of the head and neck:A review[J]. Semin Oncol, 2007, 34(1): 3–14. DOI:10.1053/j.seminoncol.2006.10.024 |
[2] | FERLITO A, DEVANEY K O, RINALDO A. Neuroendocrine neoplasms of the larynx:advances in identification, understanding, and management[J]. Oral Oncol, 2006, 42(8): 770–788. DOI:10.1016/j.oraloncology.2006.01.002 |
[3] | IQBAL M S, PALERI V, MOOR J, et al. Small cell neuroendocrine carcinoma of larynx:case series and literature review[J]. J Laryngol Otol, 2015, 129(9): 910–915. DOI:10.1017/S0022215115001668 |
[4] | HALMOS G B, VAN DER LAAN T P, VAN HEMEL B M, et al. Is human papillomavirus involved in laryngeal neuroendocrine carcinoma?[J]. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2013, 270(2): 719–725. DOI:10.1007/s00405-012-2075-7 |
[5] | GNEPP D R. Small cell neuroendocrine carcinoma of the larynx.A critical review of the literature[J]. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec, 1991, 53(4): 210–219. DOI:10.1159/000276220 |
[6] | FERLITO A, RINALDO A. Primary and secondary small cell neuroendocrine carcinoma of the larynx:a review[J]. Head Neck, 2008, 30(4): 518–524. DOI:10.1002/(ISSN)1097-0347 |
[7] | POINTER K B, KO H C, BROWER J V, et al. Small cell carcinoma of the head and neck:An analysis of the National Cancer Database[J]. Oral Oncol, 2017, 69: 92–98. DOI:10.1016/j.oraloncology.2017.04.009 |
[8] | VAN DER LAAN T P, PLAAT B E, VAN DER LAAN B F, et al. Clinical recommendations on the treatment of neuroendocrine carcinoma of the larynx:A meta-analysis of 436 reported cases[J]. Head Neck, 2015, 37(5): 707–715. DOI:10.1002/hed.v37.5 |
[9] | SONE M, UCHIDA I, TOMINAGA M, et al. Small cell carcinoma of the larynx treated with irinotecan and cisplatin[J]. Auris Nasus Larynx, 2006, 33(2): 223–225. DOI:10.1016/j.anl.2005.09.002 |
[10] | LEE J M, LEE K B, NAM J H, et al. Prognostic factors in FIGO stage IB-ⅡA small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix treated surgically:results of a multi-center retrospective Korean study[J]. Ann Oncol, 2008, 19(2): 321–326. DOI:10.1093/annonc/mdm465 |
[11] | BARKER J L Jr, GLISSON B S, GARDEN A S, et al. Management of nonsinonasal neuroendocrine carcinomas of the head and neck[J]. Cancer, 2003, 98(11): 2322–2328. DOI:10.1002/(ISSN)1097-0142 |
[12] | CICIN I, KARAGOL H, UZUNOGLU S, et al. Extrapulmonary small-cell carcinoma compared with small-cell lung carcinoma:A retrospective single-center study[J]. Cancer, 2007, 110(5): 1068–1076. DOI:10.1002/(ISSN)1097-0142 |
[13] | BRENNAN S M, GREGORY D L, STILLIE A, et al. Should extrapulmonary small cell cancer be managed like small cell lung cancer?[J]. Cancer, 2010, 116(4): 888–895. |
[14] | GALANIS E, FRYTAK S, LLOYD R V. Extrapulmonary small cell carcinoma[J]. Cancer, 1997, 79(9): 1729–1736. DOI:10.1002/(ISSN)1097-0142 |
[15] | YAZICI O, OZDEMIR N Y, SENDUR M A, et al. Current approaches for prophylactic cranial irradiation in extrapulmonary small cell carcinoma[J]. Curr Med Res Opin, 2014, 30(7): 1327–1336. DOI:10.1185/03007995.2014.904771 |
[16] | TREMONT-LUKATS I W, BOBUSTUC G, LAGOS G K, et al. Brain metastasis from prostate carcinoma:The M.D.Anderson Cancer Center experience[J]. Cancer, 2003, 98(2): 363–368. |
[17] | PAPANDREOU C N, DALIANI D D, THALL P F, et al. Results of a phase Ⅱ study with doxorubicin, etoposide, and cisplatin in patients with fully characterized small-cell carcinoma of the prostate[J]. J Clin Oncol, 2002, 20(14): 3072–3080. DOI:10.1200/JCO.2002.12.065 |
[18] | ROSENTHAL D I, BARKER J L Jr, EI-NAGGAR A K, et al. Sinonasal malignancies with neuroendocrine differentiation:patterns of failure according to histologic phenotype[J]. Cancer, 2004, 101(11): 2567–2573. DOI:10.1002/(ISSN)1097-0142 |
[19] | SALHAB M, MIGDADY Y, DONAHUE M, et al. Immunohistochemical expression and prognostic value of PD-L1 in Extrapulmonary small cell carcinoma:a single institution experience[J]. J Immunother Cancer, 2018, 6(1): 42. DOI:10.1186/s40425-018-0359-1 |
[20] | HUSNAIN M, PARK W, RAMOS J C, et al. Complete response to ipilimumab and nivolumab therapy in a patient with extensive extrapulmonary high-grade small cell carcinoma of the pancreas and HIV infection[J]. J Immunother Cancer, 2018, 6(1): 66. DOI:10.1186/s40425-018-0379-x |