吉林大学学报(医学版)  2019, Vol. 45 Issue (02): 364-369     DOI: 10.13481/j.1671-587x.20190226

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魏娇杨, 尹嘉宁, 马瑜聪, 具杨花, 刘丽
WEI Jiaoyang, YIN Jianing, MA Yuchong, JU Yanghua, LIU Li
70例儿童闭塞性细支气管炎的临床特点和易感因素分析
Analysis on clinical characteristics and susceptibility factors of 70 cases of children with bronchiolitis obliterans
吉林大学学报(医学版), 2019, 45(02): 364-369
Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2019, 45(02): 364-369
10.13481/j.1671-587x.20190226

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收稿日期: 2018-07-19
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魏娇杨, 尹嘉宁, 马瑜聪, 具杨花, 刘丽. 70例儿童闭塞性细支气管炎的临床特点和易感因素分析[J]. 吉林大学学报(医学版), 2019, 45(02): 364-369.
WEI Jiaoyang, YIN Jianing, MA Yuchong, JU Yanghua, LIU Li. Analysis on clinical characteristics and susceptibility factors of 70 cases of children with bronchiolitis obliterans[J]. Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2019, 45(02): 364-369.
70例儿童闭塞性细支气管炎的临床特点和易感因素分析
魏娇杨 , 尹嘉宁 , 马瑜聪 , 具杨花 , 刘丽     
吉林大学第一医院小儿呼吸一科, 吉林 长春 130021
收稿日期: 2018-07-19
基金项目: 国家自然科学基金青年基金项目资助课题（81700018）
作者简介: 魏娇杨(1991-), 女, 河南省信阳市人, 在读医学硕士, 主要从事小儿呼吸系统疾病基础和临床方面的研究。
通信作者: 刘丽, 教授, 主任医师, 硕士研究生导师(Tel:0431-88782975, E-mail:liuli0205@163.com)
[摘要]: 目的: 总结70例闭塞性细支气管炎（BO）患儿的临床特点，探讨儿童BO的易感因素。方法: 选择70例BO患儿（BO组）和同期就诊的200例肺炎患儿（对照组），对其临床资料进行回顾性分析。结果: 纳入的70例BO患儿中，男女性别比例2.31，诊断BO的年龄集中在婴儿期和幼儿期。BO组3岁以内患儿64例（91.4%），对照组3岁以内患儿32例（16.0%），2组间年龄构成比比较差异有统计学意义（P < 0.05）。区域分布，BO组和对照组患儿均以农村为主，BO组农村患儿有41例，城市患儿有29例；对照组农村患儿113例，城市患儿87例；2组间区域构成比比较差异无统计学意义（P>0.05）。在病史和基础疾病方面，BO组患儿中存在重症肺炎、呼吸衰竭、气管插管机械通气和无创呼气末持续正压通气等病史者比例明显高于对照组（P < 0.05），且BO组患儿更易并发贫血和先天性心脏病等基础疾病。病原学方面，2组患儿均有肺炎支原体、腺病毒和肺炎链球菌等病原体感染，但BO组患儿腺病毒和真菌感染比例明显高于对照组（P < 0.05）。BO组和对照组患儿临床表现为发热、咳嗽和喘息，体征上有三凹征、细湿啰音或哮鸣音；但BO组表现为呼吸困难、反复喘息（通常持续6周至数年）以及运动不耐受症状的患儿比例高于对照组（P < 0.05）。与对照组比较，BO组患儿具有特征性的高分辨率CT（HRCT）改变，表现为马赛克灌注征象、支气管扩张征和支气管壁增厚的患儿比例明显高于对照组（P < 0.05）。多数BO患儿肺功能提示存在持续的阻塞性通气功能障碍，而对照组多数患儿肺功能检查提示正常，或仅有少数患儿肺功能存在短暂性的轻度改变。结论: 重症肺炎和机械通气是BO的主要易感因素。有基础疾病患儿（早产、先天性心脏病和支气管肺发育不良等）如果并发严重肺部感染后易患BO。
关键词: 儿童    闭塞性细支气管炎    临床特点    易感因素    
Analysis on clinical characteristics and susceptibility factors of 70 cases of children with bronchiolitis obliterans
WEI Jiaoyang , YIN Jianing , MA Yuchong , JU Yanghua , LIU Li     
Department of Pediatric Respiratory Medicine, First Hospital, Jilin University, Changchun 130021, China
[ABSTRACT]: Objective: To summarize the clinical characteristics of 70 cases of children with bronchiolitis obliterans(BO), and to explore the susceptibility factors of the children with BO. Methods: A total of 70 children with BO(BO group) and 200 children with pneumonia(control group) were selected.The clinical materials of the children in two groups were retrospectively analyzed. Results: Among the 70 children with BO, the ratio of male to female was 2.31, and the age of the diagnosed BO was concentrated in infancy and early childhood; there were 64 cases (91.4%) within 3 years in BO group, 32 cases (16%) within 3 years in control group, and the difference in the age composition ratio was statistically significant between two groups (P < 0.05).In region distribution, the patients in BO group and control group were mainly in rural areas.There were 41 cases in rural areas in BO group and 29 cases in urban areas, and there were 113 cases in rural areas and 87 cases in urban areas in control group; there was no significant difference in the regional composition ratio between two groups (P>0.05).In terms of medical history and underlying diseases, the proportions of patients with severe pneumonia, respiratory failure, endotracheal intubation and mechanical ventilation, and non-invasive end-expiratory positive pressure ventilation in BO group were significantly higher than those in control group (P < 0.05).And the children in BO group were more likely to be associated with the basic diseases such as anemia and congenital heart disease.In pathogens, the patients in two groups were infected with Mycoplasma pneumoniae, adenovirus, and Streptococcus pneumoniae, but the proportions of adenovirus and fungal infection in BO group were significantly higher than those in control group(P < 0.05).The clinical manifestations of children in BO group and control group were fever, cough, and wheezing; there were three concave signs, fine wet voices or wheezing sounds on the signs.However, the proportions of children with dyspnea, repeated wheezing (usually lasting for 6 weeks to several years) and intolerance to exercise in BO group were higher than those in control group (P < 0.05).Compared with control group, the children with BO had the characteristic high-resolution CT (HRCT) changes, which showed that the proportions of children with mosaic perfusion signs and bronchial wall thickening were significantly higher than those in control group (P < 0.05).Pulmonary function in most children with BO suggested persistent obstructive ventilatory dysfunction, while lung function test in of the most of the children in control group suggested normal, or only a few children had transient mild changes in lung function. Conclusion: Severe pneumonia and mechanical ventilation are the main susceptibility factors of BO.The children with underlying diseases (premature birth, congenital heart disease, and bronchopulmonary dysplasia) are prone to BO if they have a serious lung infection.
KEYWORDS: children     bronchiolitis obliterans     clinical features     susceptiblility factors    

闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans，BO)是由小气道慢性炎症病变引起的慢性气流阻塞的临床综合征，可由重症下呼吸道感染、结缔组织病、心肺移植、骨髓移植、Stevens-Johnson综合征、吸入或摄入有毒物质及药物等因素引起[1-2]，其中呼吸道感染所致的BO又称感染病后闭塞性细支气管炎(post infectious bronchiolitis obliterans，PIBO)，PIBO是小儿BO的主要类型。BO的发病率低，其总体发病情况国内外少有报道。目前国内对于BO的报道主要集中在其临床特点和治疗观察上，有关BO的易感因素研究少有报道。本研究对比分析70例BO患儿和同期200例肺炎患儿的临床资料，并对BO的易感因素进行分析。

1 资料与方法 1.1 研究对象

选择2012年12月—2017年12月在吉林大学第一医院小儿呼吸一科门诊和住院部就诊的符合纳入标准的70例BO患儿作为BO组，选取同期住院的200例肺炎患儿作为对照组。

1.2 纳入标准

BO组患儿以《2012年中华医学会儿科学分会呼吸学组关于儿童闭塞性细支气管炎的诊断和治疗建议》的诊断标准[1]为依据，对照组患儿以《儿童社区获得性肺炎管理指南(2013修订)》[3-4]为依据。

1.3 排除标准

不符合上述诊断标准的患者；资料不完整的BO患者及肺炎患者；依从性差的患者。

1.4 调查内容

收集2组患儿的一般人口学信息(性别和年龄)、基础疾病信息(早产、支气管肺发育、先天性心脏病和营养不良等)和病史信息(病原体、临床表现、机械通气和急性肺损伤病史等)，分析BO的易发人群、临床特征和可能的易感因素。

1.5 统计学分析

采用SPSS18.0统计软件进行统计学分析。对于患病年龄等定量指标采用中位数(最小值~最大值)进行描述，组间比较采用秩和检验；对于性别、病史等分类指标，采用频数(构成比)进行描述；组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 人口分布

本研究共纳入70例BO患儿，其中男性49例(70%)，女性21例(30%)；对照组患儿共200例，其中男性106例(53%)，女性94例(47%)，2组间患儿性别构成比比较差异有统计学意义(χ2=6.13，P=0.0133)。诊断BO的年龄集中在婴儿期和幼儿期，其具体年龄分布见表 1。若将BO组患儿和对照组患儿按照≤3岁和>3岁分为2组，BO组≤3岁患儿64例(91.4%)，>3岁患儿6例(8.6%)；对照组≤3岁患儿32例(16%)，>3岁168例(84%)。2组间患儿年龄构成比比较差异有统计学意义(χ2= 128.75，P＜0.01)。本研究结果显示：BO患儿开始喘息的年龄，0~36个月有67例，36~72个月有3例。在区域分布方面，BO组农村患儿41例(58.6%)，城市患儿29例(41.4%)；对照组农村患儿113例(56.5%)，城市患儿87例(43.5%)；2组患儿区域分布构成比比较差异无统计学意义(χ2=0.09，P=0.76)。

表 1 BO患儿年龄分布 Tab. 1 Age distribution of BO children
Age
(month)		 Median(min－
max)(month)		 Frequency
[n(η/%)]
0-12 10.0(6－12) 17(24.3)
＞12-24 16.0(13－23) 31(44.3)
＞24-36 31.5(25－36) 16(22.9)
＞36-48 48.0(39－48) 4(5.7)
＞48-72 66.0(60－72) 2(2.9)
表选项
2.2 病史

BO组患儿存在重症肺炎、呼吸衰竭、气管插管机械通气和无创呼气末持续正压通气等病史者比例明显高于对照组(P＜0.05)。见表 2。在纳入的70例BO患儿中有31例(44.3%)于本院小儿ICU接受住院治疗，ICU住院时间为5~50d。

表 2 BO患儿的病史 Tab. 2 Medical history of BO children
[n(η/%)]
Group Severe
pneumonia		 Respiratory
failure		 Endotracheal intubation
and mechanical ventilation		 Noninvasive end-
expiratory continuous positive pressure ventilation
Control 7(3.5) 3(1.5) 1(0.5) 2(1.0)
BO 46(65.7) 20(28.6) 19(27.1) 12(17.1)
χ2 127.21 48.76 53.66 27.48
P ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01
表选项
2.3 基础疾病情况

BO组患儿并发基础疾病的患者比例明显高于对照组(P < 0.05)，如贫血15例，先天性心脏病9例，营养不良4例，早产和低出生体质量儿4例(其中1例为极低出生体质量儿)，支气管软化症和喉软骨软化症病2例。对照组患儿中，贫血5例，先天性心脏病1例，营养不良2例，早产和低出生体质量儿1例。见表 3。

表 3 BO患儿伴随的基础疾病 Tab. 3 Underlying diseases of BO children
[n(η/%)]
Group Anemia Congenital heart
disease		 Malnutrition Premature delivery
and low birth weight infant		 Bronchopalacia and
laryngochondrosis
Control 5(2.5) 1(0.5) 2(1.0) 1(0.5) 0
BO 15(21.4) 9(12.9) 4(5.7) 4(5.7) 2(2.9)
χ2 27.09 22.20 5.30 7.76 5.76
P ＜0.01 ＜0.01 0.02 <0.01 0.02
表选项
2.4 病原学方面

2组患儿感染的病原体情况见表 4。BO组腺病毒和真菌感染比例明显高于对照组(χ2=29.92，P＜0.05)。而感染肺炎支原体的患儿，对照组[138例(69%)]则明显多于BO组[26例(37.1%)](P＜0.01)。见表 4。

表 4 BO患儿病原学方面 Tab. 4 Etiology of BO children
[n(η/%)]
Group Adenovirus Influenza
B virus		 EB virus Cytomegalo-
virus		 Mycoplasma
pneumoniae		 Fungus Staphylococcus
aureus		 Streptococcus
pneumoniae		 Stenotrophomonas
maltophilia		 Pseudomonas
aeruginosa		 Klebsiella
pneumoniae
Control 4(2.0) 13(6.5) 11(5.5) 8(4.0) 138(69.0) 0 5(2.5) 14(7.0) 0 4(2.0) 3(1.5)
BO 15(21.4) 9(12.9) 2(2.9) 3(4.3) 26(37.1) 6(8.6) 1(1.4) 4(5.7) 1(1.4) 0 0
χ2 29.92 2.80 0.79 0.01 22.07 11.60 0.27 0.14 2.87 1.42 1.06
P ＜0.01 0.09 0.37 0.92 ＜0.01 <0.01 0.60 0.71 0.09 0.23 0.30
表选项
2.5 临床表现

BO组和对照组患儿的临床表现均为发热、咳嗽和喘息，体征上有三凹征、细湿啰音或哮鸣音。但BO患儿更易表现为呼吸困难、反复喘息(通常持续6周至数年)和运动不耐受，2组患儿临床表现构成比比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 5。

表 5 BO患儿临床表现 Tab. 5 Clinical manifestations of BO children
[n(η/%)]
Group Cough Exercise
intolerance		 Fever Wheeze Dyspnea Three concave
positive		 Fine wet
then sound		 Wheezing
rale
Control 172(86.0) 2(1.0) 156(78.0) 16(8.0) 5(2.5) 10(5.0) 162(81.0) 16(8.0)
BO 66(94.3) 65(92.9) 51(72.9) 64(91.4) 30(42.9) 28(40.0) 49(70.0) 60(85.7)
χ2 3.41 234.50 0.77 173.09 89.39 52.52 3.67 154.84
P 0.06 ＜0.01 0.38 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 0.06 ＜0.01
表选项
2.6 高分辨CT(hig resolution CT, HRCT)特征

BO组患儿中，61例有马赛克灌注征象，49例有支气管扩张征，52例有支气管壁增厚，7例有胸腔积液。对照组患儿中，1例有马赛克灌注征象，2例有支气管壁增厚，12例有胸腔积液。见表 6。

表 6 BO患儿HRCT特征 Tab. 6 HRCT features of BO children
[n(η/%)]
Group Mosaic
perfusion sign		 Bronchiectasis Bronchial wall
thickening		 Pleural
effusion
Control 1(0.5) 0 2(1.0) 12(6.0)
BO 61(87.1) 49(70.0) 52(74.3) 7(10.0)
χ2 220.04 171.04 174.05 1.27
P ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 0.26
表选项
2.7 肺功能

诊断年龄≤3岁的68例患儿的潮气功能分析显示：23.5% (16/68)的患儿有轻度阻塞性通气功能障碍；67.6%(46/68)的患儿有中度阻塞性通气功能障碍；8.8%(6/68)重度阻塞性通气功能障碍；1例3~5岁小儿采用脉冲震荡法测定气道阻力，结果显示周边弹性阻力增高；1例＞5岁小儿行常规肺通气功能测定，第1秒用力呼气容积(FEV1)、呼气峰值流量(PEF)、用力呼出25%肺活量时的瞬间流量(FEF25)、用力呼出50%肺活量时的瞬间流量(FEF50)和用力呼出75%肺活量时的瞬间流量(FEF75)明显降低，提示存在重度阻塞性通气功能障碍。而对照组患儿多数肺功能检查提示正常，或仅有少数患儿肺功能存在短暂性的轻度改变。

3 讨论

BO是一种少见的以气流受限为特征的慢性气道阻塞性肺疾病。目前国内外对于儿童BO的认识尚不充分[5]，尚无法做到早期诊断和提前预防，亦缺乏有效的治疗方法。虽然BO的发病与多种因素有关，因此寻找BO的易感因素具有重要意义。本研究分析各种因素所诱发BO的发病率、BO患儿性别、开始喘息的年龄、诊断BO的年龄、病原体、是否给予氧气支持或机械通气治疗、既往病史、是否有于ICU住院的病史及时间、HRCT的特征和肺功能表现等临床资料，探讨BO的临床特点和BO易感因素。

本研究中男女性别比例为2.3:1，以男性患儿为主，确诊BO的年龄集中在婴儿期和幼儿期，占91.5%，有报道[6]称BO好发于婴儿期，以男性患儿多见，与本研究结果相符，但也有研究[7]发现性别和年龄与BO的发生无关联。由于本研究中研究对象数量有限，有待进一步扩大样本量进行研究。另有研究[8]显示：社会经济水平低下、医疗条件低下、居住环境拥挤和室内吸烟等条件有利于病毒性疾病的传播，增加了BO的发病风险。本研究中BO患儿城乡地区分布情况显示：农村与城市分布比为1.4:1，城乡地区分布差异无统计学意义，不能说明地区分布差异是BO发病的易感因素。

BO最常见的原因通常继发于严重的急性肺损伤。1项对腺病毒肺炎患儿5年的随访研究[9]显示：发展为BO的患儿住院时间明显延长，入住ICU的可能性更大，更易接受机械通气治疗。机械通气是3岁以下儿童感染后发生BO的独立危险因素[7]。另外，有研究[10]显示：BO的独立危险因素为住院时间> 30 d、多发性肺炎、高碳酸血症和机械通气，其中机械通气是BO死亡的独立危险因素。此外，BO患儿往往存在重症肺炎的病史。对于腺病毒和肺炎支原体引起的重症肺炎尤其是炎症面积广泛，治疗时间长，有ICU住院经历，有机械通气治疗经历应特别注意该病。本研究中46例患者有重症肺炎的病史，其中有31例于本院儿科重症监护室(PICU)接受住院治疗，19例接受气管插管后机械通气，12例接受无创呼气末持续正压通气治疗，ICU住院时间为5~50 d。机械通气的使用一方面反映患儿肺部病变严重，另一方面也不可避免地造成机械性肺损伤。因此考虑BO的易感因素与重症肺炎及机械通气有关。此外，本研究结果显示：一些BO患儿存在基础疾病，如15例有贫血，9例有先天性心脏病史，4例有营养不良，4例为早产、低出生体质量儿，2例为支气管软化症、喉软骨软化症等。有研究[11]显示：上诉基础疾病是肺炎的易感因素，而这些有基础疾病的患儿一旦患上肺炎，则病情极易加重而发展为重症肺炎。研究[7, 12]显示：重症肺炎为BO的易感因素。此外，存在基础疾病的患儿易发生反复感染，导致终末支气管炎症及其周围的损伤，进而出现小气道的纤维化，从而导致小气道的狭窄和(或)闭塞。同时相关研究[2]也指出BO患儿可有支气管软化症和喉软骨软化症等基础疾病。

感染是引起小儿BO的最常见的原因。多项研究[7, 9-10, 13]显示：腺病毒是BO的独立危险因素，与本研究结果一致。另外，相关文献[9]报道:肺炎支原体与BO的发生有关联。但本研究中BO组患儿肺炎支原体感染占37.1%，对照组患儿肺炎支原体感染占69.0%。对照组感染肺炎支原体的患儿明显多于BO组。肺炎支原体本身为儿童社区获得性肺炎常见的病原体[3-4]，但本研究发现肺炎支原体相关性BO的患儿往往存在重症肺炎支原体肺炎。此外，本研究发现BO的发生与真菌感染有关联，本研究发现存在真菌感染的患儿存在重症肺炎。有研究[14]显示：重症肺炎患儿在使用机械通气以及长时间应用抗生素后易并发真菌感染。本研究结果显示：真菌感染会进一步加重肺炎所导致的肺损伤，但由于病例数尚少不能得出结论，有待进一步扩大样本量进行研究。研究[15]显示：EB病毒感染会引起BO。本研究中，EB病毒引起BO占2.9%。有研究[16]显示：巨细胞病毒肺炎(CMV肺炎)是BO的危险因素，本研究中巨细胞病毒感染率为4.3%。BO患儿的临床特点主要表现为咳嗽及喘息，体格检查可见三凹征，肺部可闻及哮鸣音及细湿啰音[17-18]。这些临床表现与普通肺炎等下呼吸道感染疾病相比无特异性，但是咳嗽及喘息症状表现为持续性，病程一般超过6周，对支气管扩张剂治疗反应欠佳。BO患者的HRCT表现和肺功能改变具有一定的特征性。HRCT改变可显示为直接征象和间接征象。直接征象为外周细支气管壁增厚，间接征象为大气道支气管扩张、马赛克灌注征、空气滞留征、肺实变不张及肺膨胀不全等表现[19-20]。本研究结果与上述BO临床表现相符。本研究中肺功能检查结果显示：BO患者肺功能表现为不可逆的阻塞性通气功能障碍，与相关研究[5, 21]一致，是小气道阻塞和纤维化所致的阻塞性疾病，且治疗后肺功能改善不明显。临床中如有上述征象时需高度注意BO的发生。

综上所述，BO以反复咳嗽、喘息为主要临床特征，HRCT多表现为典型的马赛克灌注征象，肺功能多表现为阻塞性通气功能障碍，治疗后肺功能改善不明显。肺炎支原体感染、腺病毒感染以及真菌感染是BO的易感因素。同时BO的易感性与重症肺炎及机械通气有关联。此外，有基础疾病(早产、支气管软化症和异物吸入史等)的患儿患BO风险增高。

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