吉林大学学报(医学版)  2019, Vol. 45 Issue (02): 353-358     DOI: 10.13481/j.1671-587x.20190224

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文章信息

李芳, 张坚, 郝雪琦, 申思, 季凯, 孙玉宁
LI Fang, ZHANG Jian, HAO Xueqi, SHEN Si, JI Kai, SUN Yuning
胸腔积液中IL-27和IFN-γ检测对结核性胸膜炎的诊断价值
Values of IL-27 and IFN-γ in pleural effusion in diagnosis of tuberculous pleuritis
吉林大学学报(医学版), 2019, 45(02): 353-358
Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2019, 45(02): 353-358
10.13481/j.1671-587x.20190224

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收稿日期: 2018-04-26
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李芳, 张坚, 郝雪琦, 申思, 季凯, 孙玉宁. 胸腔积液中IL-27和IFN-γ检测对结核性胸膜炎的诊断价值[J]. 吉林大学学报(医学版), 2019, 45(02): 353-358.
LI Fang, ZHANG Jian, HAO Xueqi, SHEN Si, JI Kai, SUN Yuning. Values of IL-27 and IFN-γ in pleural effusion in diagnosis of tuberculous pleuritis[J]. Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2019, 45(02): 353-358.
胸腔积液中IL-27和IFN-γ检测对结核性胸膜炎的诊断价值
李芳1 , 张坚2 , 郝雪琦3 , 申思3 , 季凯3 , 孙玉宁4     
1. 宁夏医科大学总医院呼吸与危重症医学科, 宁夏 银川 750004;
2. 宁夏人民医院呼吸内科, 宁夏 银川 750000;
3. 宁夏医科大学临床医学院, 宁夏 银川 750004;
4. 宁夏医科大学基础医学院生化与分子生物学教研室, 宁夏 银川 750004
收稿日期: 2018-04-26
基金项目: 国家自然科学基金资助课题（81560340）；宁夏回族自治区科技厅自然科学基金资助课题（NZ17158，NZ15061）
作者简介: 李芳(1972-), 女, 宁夏回族自治区银川市人, 主任医师, 医学硕士, 主要从事慢性缺氧肺动脉高压发病机制和呼吸道感染等方面的研究。
通信作者: 孙玉宁, 教授, 博士研究生导师(Tel:0951-6980116, E-mail:sunraining2008@hotmail.com)
[摘要]: 目的: 检测胸腔积液中白细胞介素27（IL-27）和γ-干扰素（IFN-γ）水平，探讨IL-27和IFN-γ对结核性胸膜炎的诊断价值。方法: 选择以胸腔积液就诊的患者88例，按诊断结果分为结核性胸腔积液（TPE）组44例、恶性胸腔积液组20例、类肺炎性胸腔积液组12例和漏出性胸腔积液组12例。检测各组患者胸腔积液中IL-27、IFN-γ和腺苷脱氨酶（ADA）水平，绘制受试者工作特征（ROC）曲线，根据敏感度、特异度和准确度等指标评价其对结核性胸膜炎的诊断价值。结果: TPE组患者胸腔积液中IL-27和IFN-γ水平明显高于其他3组（P < 0.05）。胸腔积液中IL-27、IFN-γ和ADA诊断结核性胸膜炎的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.96、0.79和0.92，敏感度分别为100.0%、61.4%和78.6%，特异度分别为94.4%、89.5%和92.1%；IL-27、IFN-γ和ADA三者联合检测时，特异度（97.4%）高于单独检测。结论: 胸腔积液中IL-27、IFN-γ和ADA检测可作为鉴别结核性胸膜炎的有效方法。单独检测时胸腔积液IL-27对结核性胸膜炎诊断价值高于IFN-γ和ADA，联合检验对诊断结核性胸膜炎具有重要价值。
关键词: 结核性胸膜炎    白细胞介素27    γ-干扰素    腺苷脱氨酶    
Values of IL-27 and IFN-γ in pleural effusion in diagnosis of tuberculous pleuritis
LI Fang1 , ZHANG Jian2 , HAO Xueqi3 , SHEN Si3 , JI Kai3 , SUN Yuning4     
1. Department of Respiratory and Critical Care Medicine, General Hospital, Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, China;
2. Department of Respiratory Medicine, Ningxia People's Hospital, Yinchuan 750000, China;
3. School of Clinical Medicine, Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, China;
4. Department of Biochemistry and Molecular Biology, School of Basic Medical Sciences, Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, China
[ABSTRACT]: Objective: To detect the levels of interleukin-27 (IL-27) and interferon-γ(IFN-γ) in pleural effusion, and to explore the values of IL-27 and IFN-γ in the diagnosis of tuberculous pleuritis. Methods: A total of 88 patients with pleural effusion were selected and divided into tuberculous pleural effusion (TPE) group(n=44), malignant pleural effusion group(n=20), parapneumonia pleural effusion group(n=12), and transudative pleural effusion group(n=12).The levels of IL-27, IFN-γ and adenosine deaminase(ADA) in pleural effusion of the patients in various groups were detected; the receiver operating characteristic (ROC) curve was drawn to evaluate their diagnostic values for tuberculous pleuritis. Results: The levels of IL-27 and IFN-γ in pleural effusion of the patients in TPE group were significantly higher than the other three groups(P < 0.05).The areas under ROC curve (AUC) of IL-27, IFN-γ and ADA in pleural effusion in diagnosis of tuberculous pleuritis were 0.96, 0.79 and 0.92, respectively; the specificities were 94.4%, 89.5% and 92.1%, respectively; the sensitivities were 100%, 61.4% and 78.6%, respectively.The specificity (97.4%) of combined detection of IL-27, IFN-γ and ADA was higher than those of single detection. Conclusion: The levels of IL-27, IFN-γ and ADA in pleural effusion can be used as an effective method to the differential diagnosis of tuberculous pleuritis.Detection of IL-27 in pleural effusion has a higher diagnostic value for tuberculous pleuritis than IFN-γ and ADA.Combined detection of IL-27, IFN-γ and ADA has the important value in the diagnosis of tuberculous pleuritis.
KEYWORDS: tuberculous pleuritis     interleukin-27     interferon-γ     adenosine deaminase    

结核病目前仍是威胁我国人民健康的重要传染病，虽然1990—2010年我国痰涂片阳性结核病患病率降低了一半以上，但是2010年我国仍有100万新发结核病例，约占全球新发病例的11%[1]。结核性胸膜炎是最常见的肺外结核之一，其诊断金标准是在痰、胸腔积液和胸膜活检组织中找到或者培养见到结核分枝杆菌，但其阳性率较低[2]。胸腔镜和胸膜活检病理检查虽然诊断阳性率较高，但有不同程度并发症以及技术限制等不足。研究[3]显示:白细胞介素27(interleukin-27, IL-27)和γ-干扰素(interferon-γ, IFN-γ)在结核性胸膜炎发病中起重要作用，可为诊断结核性胸膜炎提供依据，VALDÉS等[3]研究显示:结核性胸膜炎患者胸腔积液中IL-27水平明显高于非结核性胸腔积液。一项Meta分析研究[4]对285例结核性胸腔积液患者进行分析，结果显示IL-27诊断结核性胸腔积液(tuberculous pleural effusion, TPE)总体敏感度为93%，特异度为97%，提示其对结核性胸膜炎具有重要诊断意义。研究[5]显示:TPE中IFN-γ表达水平高于非结核性胸腔积液。本研究通过检测不同病因胸腔积液中IL-27和IFN-γ水平，探讨其对结核性胸膜炎的鉴别诊断价值。

1 资料与方法 1.1 研究对象

收集2016年1月—2017年7月于宁夏医科大学总医院就诊的胸腔积液患者88例，根据诊断结果分为TPE组(44例)、恶性胸腔积液组(20例)、类肺炎性胸腔积液组(12例)和漏出性胸腔积液组(12例)。本研究经宁夏医科大学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准 1.2.1 TPE组

① 患者临床表现有结核中毒症状：低热、盗汗、乏力、咳嗽和咳痰，胸膜炎一般症状包括胸闷、气短和胸膜炎性疼痛等；②影像学检查提示有胸腔积液；③经超声定位后行胸腔闭式引流术送检胸腔积液常规、生化和细胞学检验，根据Light标准判断为渗出积液，且胸腔积液中腺苷脱氨酶(adenosine deaminase, ADA)升高，部分外周血、胸腔积液结核感染T细胞实验(T cell spot test, T-SPOT)阳性，临床疑诊经抗结核治疗胸腔积液吸收；④经胸腔镜检查可见胸膜充血、渗出改变，脏壁层弥漫性结节，胸膜纤维沉着、黏连，胸膜增厚变硬、多房分隔等表现。胸膜活检病理可见类上皮细胞和郎罕氏巨细胞，肉芽组织，典型的增殖样结核改变，伴或不伴有干酪样坏死，排除其他疾病。根据胸腔镜、胸膜活检和(或)临床诊断为结核性胸膜炎。

1.2.2 恶性胸腔积液组、类肺炎性胸腔积液组和漏出性胸腔积液组

① 恶性胸腔积液组：影像学检查提示患者有胸腔积液，经皮穿刺肺活检及支气管镜检查可见恶性细胞，证实为肺癌，或者胸腔积液脱落细胞中可见恶性细胞；②类肺炎性胸腔积液组：患者有咳嗽、咳痰和发热症状，影像学可见肺实质感染灶，血白细胞升高，胸水培养见细菌，并经抗生素治疗后胸水吸收；③漏出性胸腔积液组：患者临床上存在心功能不全表现，根据Light标准判断为漏出液。

1.3 排除标准

① 并发其他特殊感染，如人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)等，以及有使用免疫抑制剂者；②严重肝和肾功能衰竭者；③风湿免疫疾病等导致的胸腔积液患者。

1.4 标本收集方法

胸腔积液患者住院经超声定位行胸腔穿刺置管术收集引流液5mL，立即经3000r·min-1离心5 min后取上清液，于-80℃冰箱保存，标本待检测IL-27和IFN-γ。

1.5 检测方法

胸腔积液中IL-27和IFN-γ的测定采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)法，试剂盒由武汉基因美科技有限公司提供，操作步骤均严格按照说明书进行。ADA检测由宁夏医科大学总医院检验科医师采用全自动生化仪协助检测完成。

1.6 统计学分析

采用SPSS22.0统计软件进行统计学分析。根据Shapira-Wilk检验符合正态分布患者年龄和胸腔积液中蛋白水平以x±s表示；不符合正态分布的胸腔积液中乳酸脱氢酶水平，有核细胞数和IL-27、IFN-γ及ADA水平使用中位数四分法(P25~P75)表示。符合正态分布且方差齐的数据，多组间样本均数比较采用单因素方差分析；不符合正态分布，多组间比较采用非参数Kruskal-Wallis秩和检验。以P < 0.05为差异具有统计学意义。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线，计算准确度、敏感度、特异度和阳性似然比等指标，最佳临界值依据约登指数(敏感度+特异度－1)确定。

2 结果 2.1 各组患者胸腔积液的一般特征

TPE组患者年龄与漏出性胸腔积液组比较差异有统计学意义(P < 0.05)；TPE组患者胸腔积液中蛋白水平明显高于其他3组(P < 0.05)；TPE组和类肺炎性胸腔积液组患者胸腔积液中乳酸脱氢酶水平明显高于漏出性胸腔积液组(P < 0.05);TPE组患者胸腔积液中有核细胞数明显多于漏出性胸腔积液组(P < 0.05)。见表 1。

表 1 各组患者胸腔积液一般特征 Tab. 1 General characteristics of patients in various groups
Group n Gender
(Male/
Female)		 Age(year) Protein level in
pleural effusion
[ρB/(g·L-1)]		 Level of lactate dehydrogenase in pleural effusion
[ρB/(g·L-1)]		 Number of nucleated
cells in pleural
effusion(×106 L-1)
TPE 44 39/5 51.7±20.6* 46.7±8.0*△# 304.0(189.5－499.5)* 995.0(640.0－2325.0)*
Malignant pleural effusion 20 16/4 67.2±9.8 37.1±9.5 273.5(119.0－398.0) 720.0(380.0－1700.0)
Parapneumonia pleural effusion 12 10/2 64.8±14.9 37.2±10.8 297.0(126.0－831.3)* 810.0(250.0－1150.0)
Transudative pleural effusion 12 5/7 72.5±8.2 22.6±8.8 116.0(96.3－126.3) 200.0(43.8－470.0)
*P< 0.05 compared with transudative pleural effusion group; △P< 0.05 compared with malignant pleuaral effusion group; #P< 0.05 compared with parapneumonia pleural effusion group.
表选项
2.2 各组患者胸腔积液中IL-27、IFN-γ和ADA水平

各组患者胸腔积液中IL-27、IFN-γ和ADA水平比较差异有统计学意义(P < 0.01)。TPE组患者胸腔积液中IL-27和IFN-γ水平明显高于其他3组，差异有统计学意义(P < 0.05)。TPE组患者胸腔积液中ADA水平高于恶性胸腔积液组和漏出性胸腔积液组，差异有统计学意义(P < 0.01)。见表 2。

表 2 各组患者胸腔积液中IL-27、IFN-γ和ADA水平 Tab. 2 Levels of IL-27, IFN-γ and ADA in pleural effusion of patients in various groups
(P25-P75)
Group n IL-27[ρB/(ng·L-1)] IFN-γ[ρB/(ng·L-1)] ADA[λB/(U·L-1)]
TPE 44 86.6(85.5－117.2)*△# 55.6(48.9－59.9)*△# 33.0(20.0－42.9)**△△
Malignant pleural effusion 20 45.5(44.5－53.2) 49.9(41.4－53.2) 8.0(6.0－9.0)
Parapneumonia pleural effusion 12 46.7(44.3－79.3) 42.4(36.4－49.2) 12.0(7.0－19.5)
Transudative pleural effusion 12 44.6(43.6－45.7) 43.0(41.5－46.5) 5.6(3.5－8.5)
*P＜0.01 compared with transudative pleural effusion group; △P＜0.05, △△P＜0.01 compared with malignant pleural effusion group; #P＜0.05, ##P＜0.01 compared with parapheumonia pleural effusion group.
表选项
2.3 胸腔积液中IL-27、IFN-γ和ADA对结核性胸膜炎的诊断价值

胸腔积液中IL-27、IFN-γ和ADA水平对结核性胸膜炎的诊断价值见表 3，三者ROC曲线见图 1。IL-27对结核性胸膜诊断准确度最高，为0.98；以83.4ng·L-1为最佳临界值，敏感度为100.0%，特异度为94.4%。

表 3 胸腔积液中IL-27、IFN-γ和ADA对结核性胸膜炎的诊断价值 Tab. 3 Diagnostic values of IL-27, IFN-γ and ADA in pleural effusion for tuberculous pleuritis
Item Cut-off
value		 Sensitivity
(η/%)		 Specificity
(η/%)		 AUC
(95%CI)		 Positive
likelihood
ratio		 Negative
likelihood ratio		 Positive
predictive value(η/%)		 Negative
predictive value(η/%)		 Accuracy
IL-27 83.4 ng·L-1 100.0 94.4 0.960(0.92－1.00) 17.9 0.00 96 100 0.98
IFN-γ 54.4 ng·L-1 61.4 89.5 0.790(0.69－0.89) 5.8 0.43 87 68 0.75
ADA 18.6 U·L-1 78.6 92.1 0.920(0.86－0.98) 9.9 0.23 92 80 0.86
表选项
图 1 胸腔积液中IL-27、IFN-γ和ADA的ROC曲线 Fig. 1 ROC curves of IL-27, IFN-γand ADAin pleural effusion
图选项
2.4 IL-27、IFN-γ和ADA联合检测对结核性胸膜炎的诊断价值

IL-27、ADA与IFN-γ三者联合检测时特异度最大，为97.4%；ROC曲线下面积(areaunder ROC, AUC)为0.950；敏感度为76.2%。见表 4。

表 4 IL-27、IFN-γ和ADA联合检测对结核性胸膜炎的诊断价值 Tab. 4 Diagnostic value of combined detection of IL-27, IFN-γ and ADA for tuberculous pleuritis
Combined detection AUC Sensitivity (η/%) Specificity (η/%)
IL-27+IFN-γ 0.823 81.8 79.5
IL-27+ADA 0.933 76.2 97.4
IFN-γ+ADA 0.948 81.0 92.3
IL-27+IFN-γ+ADA 0.950 76.2 97.4
表选项
3 讨论

结核性胸膜炎是导致胸腔积液最常见病因，占我国胸腔积液住院患者病因的49.5%~54.5%[6]。结核性胸膜炎发病机制有迟发型超敏反应和局部免疫反应，Th1/Th2免疫反应以Th1细胞免疫增强为主。有研究[7-8]显示:Th17、Treg及其分泌的细胞因子也参与结核性胸膜炎的发病。

IL-27是一种二聚体细胞因子，具有促炎和抑炎的双重作用[9]。在结核性胸膜炎的免疫机制中，IL-27促进初始CD4+ T细胞增殖并向Th1细胞分化，且增强结核性保护性免疫反应[9-10]。IL-27参与结核性胸膜炎的发病，研究[11]显示:IL-27产生于胸膜局部的CD4+T细胞、胸膜间皮细胞和巨噬细胞等，且结核分枝杆菌抗原刺激体外培养的外周血单核细胞产生IL-27呈时间-剂量依赖性。研究[4]显示结核性胸膜炎患者外周血单个核细胞中IL-27 mRNA的表达水平明显高于非结核性胸膜炎患者。推测结核性胸膜炎患者表达高水平的IL-27可能与结核分枝杆菌抗原局部刺激和免疫机制有关联。研究[12-13]显示：在结核性胸膜炎发展中，IL-27通过信号通路促进胸膜间皮细胞增殖和修复并发挥抗胸膜纤维分隔。

本研究结果显示：结核性胸膜炎患者胸腔积液中IL-27水平明显高于其他病因积液，TPE中IL-27的AUC为0.960，以83.4 ng·L-1为最佳截断值时敏感度为100.0%，特异度为94.4%。YANG等[11]前瞻性的研究发现：结核性胸膜炎患者胸腔积液IL-27水平明显高于其他病因积液和自身血清水平，其敏感度和特异度分别为92.7%和99.1%。WANG等[14]两个队列研究显示：IL-27诊断结核性胸膜炎的敏感度分别为96.1%和97.7%，特异度为99.0%和98.7%，AUC分别为0.983和0.982。PORCEL[15]研究显示：IL-27诊断结核性胸膜炎的平均敏感度为92.5%，特异度为90%。本研究结果与以上研究相近，IL-27参与结核性胸膜炎的发病和发展，其水平升高可能为结核杆菌在胸膜局部刺激的作用，本文作者认为IL-27对结核性胸膜炎的诊断具有重要应用价值。本研究结果显示：胸腔积液中IL-27诊断结核性胸膜炎的阳性似然比为17.9，阴性似然比0，提示若IL-27检测阴性则可排除其患有结核性胸膜炎的可能性，与LI等[16]的研究结果相似，即IL-27的阳性似然比和阴性似然比分别为15.78和0.09。血清和胸腔积液中IL-27水平在结核性疾病不同时期有不同，尤其胸腔积液IL-27水平中在治疗后下降，提示其可作为对结核性胸膜炎病情严重程度和疗效的评价指标[17-18]。胸腔积液中IL-27检测方便快速，可减少临床上侵入性的检查，不仅能提供诊断依据，还能对治疗和病情变化进行评价。

IFN-γ在抗结核反应中促进巨噬细胞对抗原呈递及增强巨噬细胞的胞内杀菌能力[19]。研究[20-21]显示：TPE中IFN-γ水平明显高于自身血清和非结核性胸腔积液中水平，且对结核性胸膜炎具有较高诊断价值。本研究结果显示：TPE组患者胸腔积液中IFN-γ水平高于其他病因胸腔积液组，其诊断结核性胸膜炎敏感度为61.4%，特异度为89.5%；与既往文献比较，本研究IFN-γ单独诊断结核性胸膜炎的准确度并不高，考虑原因为本研究样本量相对较少。

胸腔积液中ADA检测广泛应用于诊断结核性胸膜炎。本研究结果显示：胸腔积液中ADA诊断结核性胸膜炎敏感度为78.6%，特异度为92.1%，与Meta分析研究[22]中ADA特异度(90.0%)相似。尽管ADA在其他淋巴细胞增殖性疾病、类风湿性关节炎和脓胸等所致胸腔积液中水平也会升高，且诊断结核性胸膜炎特异度较低，但ADA检测在经济欠发达地区仍广泛使用。

综上所述，本研究通过对IL-27、IFN-γ与ADA与单独诊断结核性胸膜炎的AUC、敏感度和特异度比较，发现IL-27单独检测对结核性胸膜炎诊断效率优于ADA与IFN-γ。三者联合检测时特异度明显高于单独检测，WU等[23]研究IL-27与ADA、IFN-γ任何一种因子联合诊断特异度可达100%，敏感度均降低，提示联合检测对结核性胸膜炎具有更高诊断价值。SKOURAS等[24]研究发现：IL-27与ADA在结核性疾病低流行区单独或者联合检测均具有排除诊断价值，在中高流行区，IL-27与ADA联合检测是有效的排除诊断因子。本文作者选择的患者为宁夏地区来源，而宁夏地区为结核性疾病的高流行区域，因此，联合检测更具诊断意义。

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