甲状腺功能亢进症(甲亢)又称毒性弥漫性甲状腺肿, 是一种常见的自身免疫性疾病，是一种由此引发的以循环、神经和消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的多系统临床综合征^[1]，部分患者会出现肝功能损害^[2]。最近的一项回顾性研究^[3]显示：对于排除医源性原因的急性甲亢患者，其中90.9%的患者为Graves病，81.8%的患者存在一定程度的肝功能异常，63.6%的患者存在转氨酶异常，18.2%的患者有肝脏合成功能障碍，可引起包括肝肿大、肝功能异常、肝硬化，甚至肝衰竭等肝功能损害。而治疗甲亢的常规药物甲巯咪唑及丙硫氧嘧啶同样有致肝脏损害的副作用，近年来相关文献^[4]提示：甲巯咪唑在安全性及有效性方面均优于丙硫氧嘧啶，但仍有甲巯咪唑致严重肝损害的报道。目前未见使用甲巯咪唑乳膏局部外用联合肝功能衰竭治疗的相关报道。现将本院收治的2例甲亢并发肝功能衰竭患者的诊治过程报道如下。

[病例1]患者，男性，25岁，因乏力1个月，目黄、尿黄4d入院。既往9个月前于当地医院明确诊断为“甲亢”，并间断口服“甲巯咪唑”治疗2个月，未见明显好转。6个月前自行口服“左甲腺素钠片”治疗，1个月前患者开始出现乏力并进行性加重，伴有多饮、多食和消瘦，9个月内体质量下降20 kg。查体：甲状腺Ⅱ°肿大，质软，可闻及血管杂音；全身皮肤、黏膜及巩膜黄染，左上腹及右上腹压痛明显，Murphy征阳性，肠鸣音10min^-1。实验室检查，肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)1697 U·L^-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST) 1029 U·L^-1，总胆红素(TBil) 270.11 μmol·L^-1，直接胆红素(DBil)214.36μmol·L^-1，间接胆红素(IBil) 55.75 μmol·L^-1；凝血常规：凝血酶原时间(PT)18.8s，国际标准化比值(INR) 1.6，凝血酶原活动度(PTA) 42%；免疫常规：HBsAg 1124.36IU·mL^-1，HBeAb(+)，HBcAb 6.08，HBV-DNA 1.44 ×10⁴ IU·mL^-1；甲状腺功能八项：三碘甲腺原氨酸(T3) > 12.32 nmol·L^-1，甲状腺素(T4) >387.0 nmol·L^-1，游离T3 > 30.8 pmol·L^-1，游离T4 >154.8 pmol·L^-1，甲状腺球蛋白0.38 μg·L^-1，甲状腺球蛋白抗体>500 U·mL^-1，高灵敏促甲状腺素0.007 mIU·L^-1，甲状腺过氧化物酶抗体>1300 U·mL^-1，促甲状腺素受体抗体104.69 U·L^-1。结合患者症状、体征及实验室检查，诊断为肝功能衰竭、甲亢和乙型病毒性肝炎。给予甲巯咪唑软膏甲状腺局部外用，同时给予甲泼尼龙80mg抑制炎症反应，恩替卡韦抗病毒、输血浆、保肝、降黄、对症及支持治疗；6 d后复查, ALT 179 U·L^-1，TBil 75.78μmol·L^-1，DBil 60.56 μmol·L^-1，IBil 15.22 μmol·L^-1，凝血常规正常。15 d后复查，肝功能：TBil 26.35 μmol·L^-1，ALT和AST正常，HBV-DNA < 1.0 ×10² IU·mL^-1；甲状腺功能八项：T3 4.43 nmol·L^-1，T4 223.60 nmol·L^-1，游离T3 14.43 pmol·L^-1，游离T4 69.57pmol·L^-1，甲状腺球蛋白0.31 μg·L^-1，甲状腺球蛋白抗体220 U·mL^-1，甲状腺过氧化物酶抗体879.1 U·mL^-1。将外用甲巯咪唑改为口服，激素口服逐渐减量，辅以保肝治疗。

[病例2]患者，女性，35岁，因发热10 d，目黄和尿黄8d入院。10d前无明显诱因出现发热，行抗感染治疗后好转，8d前无明显诱因出现目黄、尿黄，尿色呈豆油色，口服“中药”(具体成分不详)治疗，上述症状逐渐加重。既往：“乙肝”病史10余年。查体：心率110min^-1，全身皮肤黏膜及巩膜黄染，可闻及腹主动脉血管杂音。辅助检查, 肝功能：ALT 850U·L^-1，AST 897U·L^-1，TBil 269.39μmol·L^-1，DBil 176.60μmol·L^-1，IBil 92.79μmol·L^-1；凝血常规：PT 21.6 s，INR 1.92，PTA 39%；甲状腺功能三项：游离T3 15.78pmol·L^-1，游离T4 78.61pmol·L^-1，高灵敏促甲状腺素0.006mIU·L^-1；免疫常规：HBsAg 1 508.24IU·mL^-1，HBcAb 8.19，HBV-DNA 1.03×10⁶ IU·mL^-1。结合患者症状、体征及实验室检查诊断为肝功能衰竭、甲亢和乙型病毒性肝炎。给予甲巯咪唑软膏局部外用，同时给予甲泼尼龙80mg、人工肝、输血浆、保肝、降黄、恩替卡韦抗病毒、对症及支持治疗。20 d后复查，肝功能：ALT 64U·L^-1，AST 37U·L^-1，TBil 71.21μmol·L^-1，DBil 49.45μmol·L^-1，IBil 21.76μmol·L^-1；凝血常规：PT 16.4s，INR 1.42，PTA 56%；甲状腺功能八项：T3 0.77 nmol·L^-1，T4 52.1 nmol·L^-1，游离T3 3.11 pmol·L^-1，甲状腺球蛋白1.26 μg·L^-1，甲状腺球蛋白抗体>500 U·L^-1，甲状腺过氧化物酶抗体382.3 U·mL^-1。出院后继续口服保肝药物治疗，规律复查肝功基本恢复至正常，甲状腺功能好转，继续使用甲巯咪唑乳膏外用治疗。

常用的抗甲状腺药物分为硫脲类和咪唑类，其中甲巯咪唑为咪唑类抗甲状腺药物，其药理作用是抑制甲状腺内碘的有机化过程，使酪氨酸碘化和偶联发生障碍，从而抑制甲状腺素的生成，该药的不良反应涉及血液、淋巴、内分泌、神经、胃肠道、肝胆、皮肤和皮下组织、骨骼和肌肉系统，表现为皮疹、肝损伤和粒细胞减少等^[5]，肝功能损害为其常见的不良反应之一^[6]。已有的研究^[7-8]显示：肝功能损害可能与机体的异质性反应有关，免疫介导或变态反应可能参与了药物性肝损害的发生。YANG等^[9]研究表明：甲巯咪唑所致肝损伤与黄素单加氧酶3E308G位点基因多态性有关。甲巯咪唑的不良反应大多具有剂量依赖性^[10]，为此杨永革等^[11]于1999年研制了甲巯咪唑乳膏，以经皮局部用药的方式治疗甲亢。

甲状腺位置表浅、甲亢时甲状腺肿大和通过甲状腺的血液和淋巴加速均有利于甲状腺对穿透皮肤到达其附近的有效药物成分吸收增加。局部治疗可明显增加甲巯咪唑在甲状腺内的浓度并明显降低血液中浓度。抗甲状腺药物的疗效取决于甲状腺内药物浓度，血药浓度又与全身不良反应有密切关联。高剂量抗甲状腺药物口服虽然可提高甲状腺内药物浓度、增强疗效，但也必然增加血药浓度而产生全身不良反应^[12]。

甲巯咪唑乳膏甲状腺局部经皮给药，具有良好的透皮吸收性能，与口服比较，甲巯咪唑乳膏局部经皮用药治疗甲亢更加安全和有效^[13]。有研究^[14]表明：甲巯咪唑乳膏在治疗口服药不耐受的甲亢中也有较好的疗效。赵维娟等^[15]研究表明：甲巯咪唑局部外用的方式还可避免临床长期口服给药造成的甲状腺增生肿大。但在其使用剂量上仍存在问题，患者在使用过程中存在主观性，其剂量与口服制剂给药的剂量相关性尚不明确，因此在其他条件允许的情况下做剂量调整时则应换用口服制剂。

甲亢常并发肝损害，主要原因为甲亢性肝损害、自身免疫性肝病、药物致肝损伤、病毒性肝炎和肝脏肿瘤等其他疾病^[16]。本组2例患者出现肝功能衰竭则均需考虑甲亢、药物及乙型病毒性肝炎等原因，其中甲亢引起肝损害较为少见，临床中易被忽视，尤其在伴发其他因素如病毒性肝炎、酒精性肝炎和药物性肝炎等时，常会把主要的治疗放在其他原因上，事实上甲亢引发的肝脏损害甚至肝衰竭的案例逐年增多，可能与近年来对甲亢的重视有关。本组2例患者采用甲巯咪唑局部用药的治疗方式均取得了较好的疗效，对于甲亢并发肝功能衰竭患者，甲巯咪唑软膏局部外用的方式在有效控制甲亢的同时，可减少其对肝脏的不良反应，该方法为甲亢并发肝功能衰竭患者的临床治疗提供了新思路。