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文章信息
- 曹文彬, 刘庆珍, 周卢坤, 郑晓辉, 陈书连, 张荣莉, 何祎, 冯四洲, 韩明哲, 杨栋林
- CAO Wenbin, LIU Qingzhen, ZHOU Lukun, ZHENG Xiaohui, CHEN Shulian, ZHANG Rongli, HE Yi, FENG Sizhou, HAN Mingzhe, YANG Donglin
- HIV阴性急性白血病患者化疗后并发耶氏肺孢子菌肺炎1例报告及文献复习
- Pneumocystis jirovecii pneumonia in non-HIV-infected patients with acute leukemia after chemotherapy: A case report and literature review
- 吉林大学学报(医学版), 2019, 45(01): 148-152
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2019, 45(01): 148-152
- 10.13481/j.1671-587x.20190127
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文章历史
- 收稿日期: 2018-08-29
耶氏肺孢子菌肺炎(Pneumocystis jirovecii pneumonia,PCP)是由耶氏肺孢子菌(Pneumocystis jirovecii)引起的间质性浆细胞性肺炎,为条件性肺部感染性疾病。肺孢子菌为真核单细胞生物, 兼具原虫及酵母菌的特征,1988年通过对其核糖体小亚基rRNA的序列分析证实其属于真菌。2001年正式将感染人体的虫种重新命名为耶氏肺孢子菌。PCP作为艾滋病(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)确诊时的指征性并发症被大家所熟知。随着器官移植的广泛开展、肿瘤放化疗以及糖皮质激素和免疫抑制剂的广泛运用,人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)阴性的PCP患者发病率不断上升,且较HIV阳性PCP(HIV-PCP)患者具有更高的致死率[1]。HIV阴性和非移植的血液病患者发生PCP较为罕见,缺乏HIV阴性血液病患者并发PCP的具体发病率及预后数据,对于HIV阴性非移植血液病患者PCP的防治尚缺乏足够的认识。现总结本院1例急性髓系白血病化疗后血象恢复期发生PCP患者的临床资料并进行文献复习,以提高临床医生对HIV阴性非移植血液病患者发生PCP的重视。
1 临床资料 1.1 一般资料患者,女性,18岁。患者于2013年3月确诊急性髓系白血病M5,经2个疗程伊达比星联合阿糖胞苷化疗达完全缓解,之后未再行化疗。2014年3月复发,予米托蒽醌、阿糖胞苷和环磷酰胺联合诱导化疗获得第二次完全缓解。
1.2 确诊PCP经过及治疗患者于2014年6月30日予中剂量阿糖胞苷联合吡柔比星巩固化疗,骨髓抑制期出现发热,美罗培南抗感染治疗后体温仍较高,胸部CT示“双肺多发小斑片及树芽征”,诊断侵袭性肺真菌病(未确定),予伏立康唑诊断驱动治疗数天后体温正常,血象恢复后出院。患者院外继续口服伏立康唑。2014年8月1日起无明显诱因出现乏力、胸闷、憋气并逐渐加重,无发热、咳嗽,于8月8日收住院治疗。入院后血常规示:血红蛋白(Hb)94g·L-1,白细胞(WBC)9.72×109L-1,血小板(PLT) 218×109L-1,中性粒细胞比例72%,淋巴细胞比例13.6%,未吸氧状态下血氧饱和度93%,复查胸部CT示“双肺内多发小斑片影明显减少,出现弥漫磨玻璃影,考虑双肺感染性病变,以间质病变为重”。患者为院外发病,不除外社区获得性肺炎,予阿奇霉素和甲泼尼龙静滴治疗5d,患者憋气症状进行性加重,喘息明显并出现干咳,不吸氧状态下血氧饱和度低至75%,双肺闻及细湿罗音;实验室检查:HIV抗体(-),C反应蛋白51.7mg·L-1,葡聚糖试验 < 10ng·L-1,降钙素原检测定量 < 0.05μg·L-1,内毒素 < 5EU·mL-1,巨细胞病毒(CMV)-DNA < 1000IU·mL-1,EB病毒(EBV)-DNA < 1000IU·mL-1,CD4+T细胞为0.16×109 L-1。复查胸部CT示“双肺内磨玻璃影范围增大,病灶密度增高”,肺部影像进展,考虑为可疑PCP和可疑病毒性肺炎。予复方磺胺甲恶唑(TMP/SMZ)1g、每6h1次口服联合卡泊芬净抗肺孢子菌治疗,同时予莫西沙星和更昔洛韦抗感染,甲泼尼龙120mg改善通气,2d后患者临床症状仍未见好转。患者于8月15日转入外院呼吸ICU病房,查嗜肺军团菌、肺炎支原体、Q热立克次体、肺炎衣原体、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒和副流感病毒IgM抗体均阴性。行支气管镜检及肺泡灌洗,支气管镜下见左、右侧支气管开口通畅,黏膜光滑,下叶可见少许白色分泌物,镜下诊断“气道炎症”,支气管肺泡灌洗液(BALF)细胞分类为巨噬细胞40%、淋巴细胞40%、中性粒细胞5%和纤毛柱状上皮细胞5%,葡聚糖试验 < 10ng·L-1,镜检见耶氏肺孢子菌和革兰阳性球菌,未见抗酸杆菌、真菌菌丝及酵母样孢子,细菌培养见草绿色链球菌,无真菌生长,确诊为PCP,调整TMP/SMZ剂量为2g、每8h1次口服,继续联合卡泊芬净,同时加用哌拉西林他唑巴坦抗菌治疗,静脉给予40mg甲泼尼龙共2d,予双水平气道正压(Bipap)通气,患者病情逐渐好转,5d后停用呼吸机辅助呼吸,单用普通吸氧。继续治疗5d,患者胸闷、憋气症状消失,偶有干咳,完全脱离吸氧,病情明显改善,于8月25日出院,院外单用TMP/SMZ 2g、每8h 1次,共口服治疗36d,痊愈停药。
1.3 预后患者于2014年12月7日成功行配型相合的无关供者移植。目前为移植后3年余,患者一般情况良好,免疫抑制剂已减停,白血病完全缓解,移植后未发生PCP。
2 讨论 2.1 HIV阴性血液病并发PCP患者的临床特点HIV阴性血液病并发PCP患者的临床特点与AIDS患者不同[2]。HIV-PCP患者常呈亚急性病程,疾病诊断前多无激素应用史,前驱症状可持续3~5周, 表现为干咳、低热和轻度缺氧,乳酸脱氢酶检测较为敏感,且升高明显,BALF中内可检测到大量包囊,少量中性粒细胞。HIV阴性血液病并发PCP患者多呈急性起病,诊断前出现前驱症状仅4~8 d,并且病情进展迅速。患者临床表现无特异性,最常见的症状有急性发热、呼吸困难、干咳和严重低氧血症,而胸痛和寒战相对少见,查体缺乏明显阳性体征,症状重而体征轻是PCP的特点之一,也有约7%的患者可无任何临床表现。PCP的影像学有一定的特点,主要涉及肺泡及肺间质改变,典型表现为早期肺门周围斑片状磨玻璃阴影由肺门向外扩展,较少累及外带。少数病例并发肺气囊,多见于上叶,可能导致气胸。值得注意的是:血液病患者往往有更多的囊性病变和更少的磨玻璃影,病变加重时会出现斑片融合或大片实变。少见的影像学特征包括反晕征和空洞。PCP诊断依赖于镜检到包囊或者滋养体而确诊。而HIV阴性血液病患者BALF内仅检测到极少量包囊,大量中性粒细胞,病原体数量较少,PCP的诊断非常困难。28%~71%的血液病PCP患者同时并发其他病原菌感染,常见的有金黄色葡萄球菌、革兰阴性细菌、曲霉菌属或巨细胞病毒[3-4]。由于PCP患者多为干咳,最常用的标本有BALF(首选)和诱导痰等。近年来随着实验诊断技术不断发展,气管镜免疫荧光染色、qPCR[5]、血清(1-3)β-D-葡聚糖[6]及血清乳酸脱氢酶等2种以上方法联合应用可提高确诊率。本例患者有憋气、喘息、干咳和伴低氧血症的临床表现,CT示“双肺弥漫磨玻璃影”,均高度提示发生PCP的可能,在抗PCP治疗的基础上,早期行气管镜检查并镜检包囊而确诊。
2.2 HIV阴性血液病患者发生PCP的危险因素PCP的发生风险与血液病基础疾病及其治疗状态有关。急性淋巴细胞白血病、淋巴增殖性疾病(慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤及多发性骨髓瘤)和造血干细胞移植患者发生PCP风险较高。而急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血和慢性粒细胞白血病患者则具有较低风险。大部分血液病患者淋巴细胞及CD4+淋巴细胞计数降低[7],绝大多数患者CD4+淋巴细胞计数小于0.2×109L-1[8]。尽管CD4+淋巴细胞计数降低是PCP发生的危险因素,但PCP仍可能发生于CD4+淋巴细胞数正常的血液病患者。一项前瞻性研究[7]显示:56例HIV阴性的PCP患者前3位的基础疾病分别为血液系统恶性肿瘤、实体瘤和炎性疾病,占所有患者的88%,诊断PCP时CD4+T细胞中位数为0.12×109L-1(0~1.42×109L-1)。长期使用类固醇激素(GCS)的患者是肺孢子菌的易感者。对于HIV阴性PCP患者来说,与PCP发生相关的药物还包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟达拉滨、利妥昔单抗和阿糖胞苷(仅限淋巴增殖性疾病患者)[2]等,已被证实会增加PCP感染概率。本例患者为急性髓系白血病,无长期使用GCS病史,但CD4+T细胞为0.16×109L-1,可能是发生PCP的危险因素。
2.3 HIV阴性血液病PCP患者的预后HIV阴性血液病PCP患者病情进展快速,死亡率较高,严重影响患者生存。与HIV-PCP患者相对较为乐观的预后不同,HIV阴性的PCP患者病死率为26%~64% [9-10]。延迟治疗会增加机械通气的使用率和死亡率,因此及时启动抗PCP治疗至关重要。发病时预后不良的因素包括基础疾病控制欠佳、东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体能状态评分>2分、长期使用糖皮质激素、抗PCP治疗的延迟、低白蛋白血症、并发单纯疱疹病毒(HSV)或CMV感染、BALF中中性粒细胞计数较高、急性生理与慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE-Ⅱ)较高或急性生理评分(simplified acute physiology score Ⅱ,SAPS-Ⅱ)较高[11]。治疗过程中的预后不良因素包括使用血管收缩剂或并发休克、需要大剂量糖皮质激素治疗、呼吸衰竭或大流量吸氧需要机械通气、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)及在第8天时症状加重[11]。
2.4 HIV阴性血液病并发PCP患者的治疗高危患者如出现典型的PCP临床症状时,应考虑PCP的可能。高度疑似PCP患者应及时开始相应诊断程序和针对耶氏肺孢子菌的抗微生物治疗。2016年欧洲白血病抗感染指南(ECIL-6) [11]指出,对于高危患者,伴有以下临床症状和体征:呼吸困难和(或)咳嗽;发热(偶尔可缺如)、低氧血症(偶尔可缺如)、胸痛(罕见, 气胸所致)、放射学改变符合PCP(首选胸部CT扫描)、伴有或不伴有原因未明的血清乳酸脱氢酶升高,需尽快行系统性抗PCP治疗。在血液病患者中,尚缺乏有关治疗PCP药物最佳选择的前瞻性随机临床试验。ECIL-6指南[12]建议一线治疗药物为TMP/SMZ,按体质量计算,甲氧苄啶(TMP) 15~20mg·kg-1·d-1,磺胺甲恶唑(SMZ)75~100 mg·kg-1·d-1。推荐治疗药物监测进行个体化用药,SMZ目标峰浓度为100~200mg·L-1。对TMP/SMZ有禁忌或者不耐受的患者替代治疗方案包括伯氨喹联合克林霉素(30 mg·d-1+600 mg·d-1,每8h1次)方案、静脉用喷他脒(4mg· kg-1·d-1)或阿托伐醌(750 mg,每8 h或每12h 1次)方案。与一线TMP/SMZ相比,二线治疗的疗效缺乏足够的证据支持,因此接受大剂量TMP/SMZ的患者应尽量避免转用二线抗PCP治疗。当出现对磺胺类药物严重不耐受或明确的大剂量TMP/SMZ治疗失败时才考虑二线用药。ECIL-6指南不推荐卡铂芬净单药治疗PCP。PCP的标准药物治疗疗程为3周, 轻症感染的疗程至少2周。在抗PCP治疗过程中早期临床恶化(治疗开始后的前3~5d)较为常见,因此足量治疗8d之内不建议评估疗效。足量抗PCP治疗8d后临床症状无改善和(或)由动脉血气分析证明的呼吸功能恶化的患者,应怀疑治疗失败。对于第8天经临床证实治疗失败的患者,应再行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗以证实有无并发感染,并且再次行胸部CT检查以评价PCP相关肺部浸润程度,注意有无PCP并发症,如自发性气胸或胸腔积液。足量治疗1周后明确评估为治疗无效的病例,在排除继发感染或出现并发症的可能性后,才应考虑更换到二线治疗。治疗过程中需及时识别PCP患者呼吸功能衰退的症状或体征(呼吸困难、咳嗽、咳痰、胸痛、罗音、咯血、肺部浸润增加和需氧量>1L·min-1),因为延迟转入ICU将增加患者死亡率。Meta分析结果[12]显示:与血液系统恶性肿瘤患者的侵入性机械通气比较,无创通气(NIV)用作初始通气策略时可提高患者生存率。如果即将发生NIV治疗失败,患者必须进行快速插管和侵入性机械通气的评估。本例患者TMP/SMZ (1g,每6h1次)联合卡泊芬净抗肺孢子菌治疗后早期病情无改善,增加TMP/SMZ剂量(2g,每8h1次)并及时转入呼吸科ICU辅以Bipap通气,患者逐渐康复,充分提示了足量TMP/SMZ和及时转入ICU进行NIV的重要性,同时也表明HIV阴性血液病PCP患者不能简单的以早期病情恶化(治疗3~5d)来判断初始治疗失败。
HIV-PCP患者强烈推荐应用GCS辅助治疗,但对于HIV阴性PCP患者如何应用GCS辅助治疗还没有循证医学证据。139例HIV阴性的ICU重度PCP患者的回顾性分析结果[13]显示:大剂量GCS治疗(泼尼松剂量>1mg· kg-1·d-1)是ICU患者死亡的独立危险因素。另外多数HIV阴性血液病并发PCP患者在发生PCP前均接受过GCS治疗,因此ECIL-6[11]中不推荐HIV阴性PCP患者以及呼吸衰竭患者常规应用GCS辅助治疗,需根据患者情况个体化应用。
2.5 HIV阴性血液病患者PCP的预防目前无前瞻随机对照研究给出PCP预防建议。纳入1155例成人急性白血病以及造血干细胞移植和实体器官移植患者的Meta分析[14]显示:与安慰剂组比较,预防组患者PCP的发病率降低了91%(相对危险度RR为0.09)。ECIL-6基于回顾性文献资料给出了预防的建议[15]:急性淋巴细胞白血病患者预防从诱导治疗至维持治疗结束;自体造血干细胞移植患者从粒细胞植活至移植后至少4个月;异基因造血干细胞移植患者从粒细胞植活至移植后至少6个月,或者免疫抑制治疗期间均应行常规预防。对于应用阿仑单抗、氟达拉滨、利妥昔单抗以及长期应用大量激素(泼尼松20mg·kg-1, 超过4周)等药物患者,建议预防至完成治疗后至少6个月。预防首选药物为TMP/SMZ, TMP80mg/SMZ400mg每天服用,或者加倍剂量(TMP160mg/SMZ800mg)每天或者1周服用3次均可。严重不耐受TMP/SMZ患者的预防可考虑更换为二线药物。二线药物可选用氨苯砜、阿托伐醌或喷他脒。PCP次级预防方案等同于初级预防。本例患者为急性髓系白血病,CD4+T细胞数量明显降低,化疗后未行TMP/SMZ预防,最终发生PCP。故对于HIV阴性血液病患者,即使是非移植患者,当存在免疫缺陷时,要注意PCP的预防。
HIV阴性和非移植血液病患者发生PCP较为罕见。HIV阴性血液病患者在治疗过程中如果存在免疫缺陷,即使是非移植患者,也要注意PCP的防治,尽可能对长期应用皮质类固醇、CD4+T细胞减低(< 0.2×109L-1)的高危患者应用TMP/SMZ预防。未行预防的HIV阴性血液病患者,一旦在非粒细胞缺乏期出现疑似PCP的临床表现,及早开始抗PCP治疗是减少死亡、改善预后的关键。
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