吉林大学学报(医学版)  2019, Vol. 45 Issue (01): 148-152

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曹文彬, 刘庆珍, 周卢坤, 郑晓辉, 陈书连, 张荣莉, 何祎, 冯四洲, 韩明哲, 杨栋林
CAO Wenbin, LIU Qingzhen, ZHOU Lukun, ZHENG Xiaohui, CHEN Shulian, ZHANG Rongli, HE Yi, FENG Sizhou, HAN Mingzhe, YANG Donglin
HIV阴性急性白血病患者化疗后并发耶氏肺孢子菌肺炎1例报告及文献复习
Pneumocystis jirovecii pneumonia in non-HIV-infected patients with acute leukemia after chemotherapy: A case report and literature review
吉林大学学报(医学版), 2019, 45(01): 148-152
Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2019, 45(01): 148-152
10.13481/j.1671-587x.20190127

文章历史

收稿日期: 2018-08-29
HIV阴性急性白血病患者化疗后并发耶氏肺孢子菌肺炎1例报告及文献复习
曹文彬 , 刘庆珍 , 周卢坤 , 郑晓辉 , 陈书连 , 张荣莉 , 何祎 , 冯四洲 , 韩明哲 , 杨栋林     
中国医学科学院 北京协和医学院血液学研究所 血液病医院造血干细胞移植中心, 天津 300020
[摘要]: 目的: 探讨人类免疫缺陷病毒(HIV)阴性血液病患者并发耶氏肺孢子菌肺炎(PCP)的临床特点,分析其高危因素、治疗方法、预后和预防措施。方法: 1例18岁女性急性髓系白血病患者,在巩固化疗血象恢复正常后出现胸闷、憋气,血氧饱和度下降,胸部CT提示双肺出现弥漫磨玻璃影,经抗细菌治疗5d无效,出现干咳,血氧饱和度进行性下降至75%,复查胸部CT示双肺磨玻璃影范围增大,考虑为PCP,予复方磺胺甲恶唑(TMP/SMZ)1g、每6h1次联合卡泊芬净治疗。结果: 治疗2d后患者症状无改善,转至ICU,经支气管肺泡灌洗确诊PCP,予TMP/SMZ 2g、每8h 1次联合卡泊芬净抗PCP,同时予双水平气道正压(Bipap)通气,5d后症状改善,停呼吸机辅助呼吸,继续治疗5d后好转出院,院外单用TMP/SMZ 2g、每8h 1次,共口服36d痊愈停药。结论: HIV阴性急性白血病化疗患者要注意PCP的预防。未行预防的血液病患者,一旦在非粒细胞缺乏期出现疑似PCP的临床表现,要考虑PCP诊断。及早行经验性抗PCP治疗,一旦发生呼吸衰竭及时转入ICU是减少死亡和改善预后的关键。
关键词: 急性白血病    人类免疫缺陷病毒    血液病    耶氏肺孢子菌肺炎    化学疗法    
Pneumocystis jirovecii pneumonia in non-HIV-infected patients with acute leukemia after chemotherapy: A case report and literature review
CAO Wenbin, LIU Qingzhen, ZHOU Lukun, ZHENG Xiaohui, CHEN Shulian, ZHANG Rongli, HE Yi, FENG Sizhou, HAN Mingzhe, YANG Donglin     
Hematopoietic Stem Cell Transplantation Center, Blood Disease Hospital, Institute of Hematology, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences, Tianjin 300020, China
[ABSTRACT]: Objective: To discuss the clinical characteristicsof the Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) in the non-HIV-infected blood disease patients, and to analyze its risk factors, treatment methods, prognosis and prevention measures. Methods: A female patient aged 18 years old was confirmed as acute myeloid leukemia (AML), and experienced dyspnea, chest congestion and hypoxaemia during the recovery period of hemogram after chemotherapy. The chest CT showed the bilateral lung diffuse ground glass density images. The patient had a dry cough and the oxygen saturation was gradually decreased to 75% 5 d after antibacteriological treatment. A repeat chest CT showed enlarged diffuse ground glass density images on both lungs. Considering about the possibility of PCP, the patient received oral trimethoprim/sulfamethoxazole(TMP/SMX) 1 g, once every 6 h, in combination with caspofungin. Results: Two days later, the symptoms of the patients were not improved. The patient was transferred to ICU and was diagnosed PCP by bronchoalveolar lavage. The patient was switched to oral TMP/SMX 2g, once every 8 h, in combination with caspofungin. Meanwhile, the patient received bi-level positive airway pressure ventilation (Bipap) for the increased work of breathing. Five days later, the symptoms of the patients were improved and the Bipap was stopped. The patient got better and discharged 5 d later. The patient continuely received oral TMP/SMX 2 g, once every 8 h for 36 d. Conclusion: Prevention of PCP should be focused, in the non-HIV-infected blood disease patients receiving chemotherapy. Diagnosis of PCP should be considered in these patients without prevention who once have suspected clinical manifestation of PCP in non-granulocytic phase. Early empirical treatment of PCP and ICU management in the non-HIV-infected blood disease patients with acute respiratory failure are the keys to reduce death and improve the prognosis of PCP.
KEYWORDS: acute leukemia     human immunodefieiency virus     haematology     Pneumocystis jirovecii pneumonia     chemotherapy    

耶氏肺孢子菌肺炎(Pneumocystis jirovecii pneumonia,PCP)是由耶氏肺孢子菌(Pneumocystis jirovecii)引起的间质性浆细胞性肺炎,为条件性肺部感染性疾病。肺孢子菌为真核单细胞生物, 兼具原虫及酵母菌的特征,1988年通过对其核糖体小亚基rRNA的序列分析证实其属于真菌。2001年正式将感染人体的虫种重新命名为耶氏肺孢子菌。PCP作为艾滋病(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)确诊时的指征性并发症被大家所熟知。随着器官移植的广泛开展、肿瘤放化疗以及糖皮质激素和免疫抑制剂的广泛运用,人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)阴性的PCP患者发病率不断上升,且较HIV阳性PCP(HIV-PCP)患者具有更高的致死率[1]。HIV阴性和非移植的血液病患者发生PCP较为罕见,缺乏HIV阴性血液病患者并发PCP的具体发病率及预后数据,对于HIV阴性非移植血液病患者PCP的防治尚缺乏足够的认识。现总结本院1例急性髓系白血病化疗后血象恢复期发生PCP患者的临床资料并进行文献复习,以提高临床医生对HIV阴性非移植血液病患者发生PCP的重视。

1 临床资料 1.1 一般资料

患者,女性,18岁。患者于2013年3月确诊急性髓系白血病M5,经2个疗程伊达比星联合阿糖胞苷化疗达完全缓解,之后未再行化疗。2014年3月复发,予米托蒽醌、阿糖胞苷和环磷酰胺联合诱导化疗获得第二次完全缓解。

1.2 确诊PCP经过及治疗

患者于2014年6月30日予中剂量阿糖胞苷联合吡柔比星巩固化疗,骨髓抑制期出现发热,美罗培南抗感染治疗后体温仍较高,胸部CT示“双肺多发小斑片及树芽征”,诊断侵袭性肺真菌病(未确定),予伏立康唑诊断驱动治疗数天后体温正常,血象恢复后出院。患者院外继续口服伏立康唑。2014年8月1日起无明显诱因出现乏力、胸闷、憋气并逐渐加重,无发热、咳嗽,于8月8日收住院治疗。入院后血常规示:血红蛋白(Hb)94g·L-1,白细胞(WBC)9.72×109L-1,血小板(PLT) 218×109L-1,中性粒细胞比例72%,淋巴细胞比例13.6%,未吸氧状态下血氧饱和度93%,复查胸部CT示“双肺内多发小斑片影明显减少,出现弥漫磨玻璃影,考虑双肺感染性病变,以间质病变为重”。患者为院外发病,不除外社区获得性肺炎,予阿奇霉素和甲泼尼龙静滴治疗5d,患者憋气症状进行性加重,喘息明显并出现干咳,不吸氧状态下血氧饱和度低至75%,双肺闻及细湿罗音;实验室检查:HIV抗体(-),C反应蛋白51.7mg·L-1,葡聚糖试验 < 10ng·L-1,降钙素原检测定量 < 0.05μg·L-1,内毒素 < 5EU·mL-1,巨细胞病毒(CMV)-DNA < 1000IU·mL-1,EB病毒(EBV)-DNA < 1000IU·mL-1,CD4+T细胞为0.16×109 L-1。复查胸部CT示“双肺内磨玻璃影范围增大,病灶密度增高”,肺部影像进展,考虑为可疑PCP和可疑病毒性肺炎。予复方磺胺甲恶唑(TMP/SMZ)1g、每6h1次口服联合卡泊芬净抗肺孢子菌治疗,同时予莫西沙星和更昔洛韦抗感染,甲泼尼龙120mg改善通气,2d后患者临床症状仍未见好转。患者于8月15日转入外院呼吸ICU病房,查嗜肺军团菌、肺炎支原体、Q热立克次体、肺炎衣原体、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒和副流感病毒IgM抗体均阴性。行支气管镜检及肺泡灌洗,支气管镜下见左、右侧支气管开口通畅,黏膜光滑,下叶可见少许白色分泌物,镜下诊断“气道炎症”,支气管肺泡灌洗液(BALF)细胞分类为巨噬细胞40%、淋巴细胞40%、中性粒细胞5%和纤毛柱状上皮细胞5%,葡聚糖试验 < 10ng·L-1,镜检见耶氏肺孢子菌和革兰阳性球菌,未见抗酸杆菌、真菌菌丝及酵母样孢子,细菌培养见草绿色链球菌,无真菌生长,确诊为PCP,调整TMP/SMZ剂量为2g、每8h1次口服,继续联合卡泊芬净,同时加用哌拉西林他唑巴坦抗菌治疗,静脉给予40mg甲泼尼龙共2d,予双水平气道正压(Bipap)通气,患者病情逐渐好转,5d后停用呼吸机辅助呼吸,单用普通吸氧。继续治疗5d,患者胸闷、憋气症状消失,偶有干咳,完全脱离吸氧,病情明显改善,于8月25日出院,院外单用TMP/SMZ 2g、每8h 1次,共口服治疗36d,痊愈停药。

1.3 预后

患者于2014年12月7日成功行配型相合的无关供者移植。目前为移植后3年余,患者一般情况良好,免疫抑制剂已减停,白血病完全缓解,移植后未发生PCP。

2 讨论 2.1 HIV阴性血液病并发PCP患者的临床特点

HIV阴性血液病并发PCP患者的临床特点与AIDS患者不同[2]。HIV-PCP患者常呈亚急性病程,疾病诊断前多无激素应用史,前驱症状可持续3~5周, 表现为干咳、低热和轻度缺氧,乳酸脱氢酶检测较为敏感,且升高明显,BALF中内可检测到大量包囊,少量中性粒细胞。HIV阴性血液病并发PCP患者多呈急性起病,诊断前出现前驱症状仅4~8 d,并且病情进展迅速。患者临床表现无特异性,最常见的症状有急性发热、呼吸困难、干咳和严重低氧血症,而胸痛和寒战相对少见,查体缺乏明显阳性体征,症状重而体征轻是PCP的特点之一,也有约7%的患者可无任何临床表现。PCP的影像学有一定的特点,主要涉及肺泡及肺间质改变,典型表现为早期肺门周围斑片状磨玻璃阴影由肺门向外扩展,较少累及外带。少数病例并发肺气囊,多见于上叶,可能导致气胸。值得注意的是:血液病患者往往有更多的囊性病变和更少的磨玻璃影,病变加重时会出现斑片融合或大片实变。少见的影像学特征包括反晕征和空洞。PCP诊断依赖于镜检到包囊或者滋养体而确诊。而HIV阴性血液病患者BALF内仅检测到极少量包囊,大量中性粒细胞,病原体数量较少,PCP的诊断非常困难。28%~71%的血液病PCP患者同时并发其他病原菌感染,常见的有金黄色葡萄球菌、革兰阴性细菌、曲霉菌属或巨细胞病毒[3-4]。由于PCP患者多为干咳,最常用的标本有BALF(首选)和诱导痰等。近年来随着实验诊断技术不断发展,气管镜免疫荧光染色、qPCR[5]、血清(1-3)β-D-葡聚糖[6]及血清乳酸脱氢酶等2种以上方法联合应用可提高确诊率。本例患者有憋气、喘息、干咳和伴低氧血症的临床表现,CT示“双肺弥漫磨玻璃影”,均高度提示发生PCP的可能,在抗PCP治疗的基础上,早期行气管镜检查并镜检包囊而确诊。

2.2 HIV阴性血液病患者发生PCP的危险因素

PCP的发生风险与血液病基础疾病及其治疗状态有关。急性淋巴细胞白血病、淋巴增殖性疾病(慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤及多发性骨髓瘤)和造血干细胞移植患者发生PCP风险较高。而急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血和慢性粒细胞白血病患者则具有较低风险。大部分血液病患者淋巴细胞及CD4+淋巴细胞计数降低[7],绝大多数患者CD4+淋巴细胞计数小于0.2×109L-1[8]。尽管CD4+淋巴细胞计数降低是PCP发生的危险因素,但PCP仍可能发生于CD4+淋巴细胞数正常的血液病患者。一项前瞻性研究[7]显示:56例HIV阴性的PCP患者前3位的基础疾病分别为血液系统恶性肿瘤、实体瘤和炎性疾病,占所有患者的88%,诊断PCP时CD4+T细胞中位数为0.12×109L-1(0~1.42×109L-1)。长期使用类固醇激素(GCS)的患者是肺孢子菌的易感者。对于HIV阴性PCP患者来说,与PCP发生相关的药物还包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟达拉滨、利妥昔单抗和阿糖胞苷(仅限淋巴增殖性疾病患者)[2]等,已被证实会增加PCP感染概率。本例患者为急性髓系白血病,无长期使用GCS病史,但CD4+T细胞为0.16×109L-1,可能是发生PCP的危险因素。

2.3 HIV阴性血液病PCP患者的预后

HIV阴性血液病PCP患者病情进展快速,死亡率较高,严重影响患者生存。与HIV-PCP患者相对较为乐观的预后不同,HIV阴性的PCP患者病死率为26%~64% [9-10]。延迟治疗会增加机械通气的使用率和死亡率,因此及时启动抗PCP治疗至关重要。发病时预后不良的因素包括基础疾病控制欠佳、东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体能状态评分>2分、长期使用糖皮质激素、抗PCP治疗的延迟、低白蛋白血症、并发单纯疱疹病毒(HSV)或CMV感染、BALF中中性粒细胞计数较高、急性生理与慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE-Ⅱ)较高或急性生理评分(simplified acute physiology score Ⅱ,SAPS-Ⅱ)较高[11]。治疗过程中的预后不良因素包括使用血管收缩剂或并发休克、需要大剂量糖皮质激素治疗、呼吸衰竭或大流量吸氧需要机械通气、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)及在第8天时症状加重[11]

2.4 HIV阴性血液病并发PCP患者的治疗

高危患者如出现典型的PCP临床症状时,应考虑PCP的可能。高度疑似PCP患者应及时开始相应诊断程序和针对耶氏肺孢子菌的抗微生物治疗。2016年欧洲白血病抗感染指南(ECIL-6) [11]指出,对于高危患者,伴有以下临床症状和体征:呼吸困难和(或)咳嗽;发热(偶尔可缺如)、低氧血症(偶尔可缺如)、胸痛(罕见, 气胸所致)、放射学改变符合PCP(首选胸部CT扫描)、伴有或不伴有原因未明的血清乳酸脱氢酶升高,需尽快行系统性抗PCP治疗。在血液病患者中,尚缺乏有关治疗PCP药物最佳选择的前瞻性随机临床试验。ECIL-6指南[12]建议一线治疗药物为TMP/SMZ,按体质量计算,甲氧苄啶(TMP) 15~20mg·kg-1·d-1,磺胺甲恶唑(SMZ)75~100 mg·kg-1·d-1。推荐治疗药物监测进行个体化用药,SMZ目标峰浓度为100~200mg·L-1。对TMP/SMZ有禁忌或者不耐受的患者替代治疗方案包括伯氨喹联合克林霉素(30 mg·d-1+600 mg·d-1,每8h1次)方案、静脉用喷他脒(4mg· kg-1·d-1)或阿托伐醌(750 mg,每8 h或每12h 1次)方案。与一线TMP/SMZ相比,二线治疗的疗效缺乏足够的证据支持,因此接受大剂量TMP/SMZ的患者应尽量避免转用二线抗PCP治疗。当出现对磺胺类药物严重不耐受或明确的大剂量TMP/SMZ治疗失败时才考虑二线用药。ECIL-6指南不推荐卡铂芬净单药治疗PCP。PCP的标准药物治疗疗程为3周, 轻症感染的疗程至少2周。在抗PCP治疗过程中早期临床恶化(治疗开始后的前3~5d)较为常见,因此足量治疗8d之内不建议评估疗效。足量抗PCP治疗8d后临床症状无改善和(或)由动脉血气分析证明的呼吸功能恶化的患者,应怀疑治疗失败。对于第8天经临床证实治疗失败的患者,应再行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗以证实有无并发感染,并且再次行胸部CT检查以评价PCP相关肺部浸润程度,注意有无PCP并发症,如自发性气胸或胸腔积液。足量治疗1周后明确评估为治疗无效的病例,在排除继发感染或出现并发症的可能性后,才应考虑更换到二线治疗。治疗过程中需及时识别PCP患者呼吸功能衰退的症状或体征(呼吸困难、咳嗽、咳痰、胸痛、罗音、咯血、肺部浸润增加和需氧量>1L·min-1),因为延迟转入ICU将增加患者死亡率。Meta分析结果[12]显示:与血液系统恶性肿瘤患者的侵入性机械通气比较,无创通气(NIV)用作初始通气策略时可提高患者生存率。如果即将发生NIV治疗失败,患者必须进行快速插管和侵入性机械通气的评估。本例患者TMP/SMZ (1g,每6h1次)联合卡泊芬净抗肺孢子菌治疗后早期病情无改善,增加TMP/SMZ剂量(2g,每8h1次)并及时转入呼吸科ICU辅以Bipap通气,患者逐渐康复,充分提示了足量TMP/SMZ和及时转入ICU进行NIV的重要性,同时也表明HIV阴性血液病PCP患者不能简单的以早期病情恶化(治疗3~5d)来判断初始治疗失败。

HIV-PCP患者强烈推荐应用GCS辅助治疗,但对于HIV阴性PCP患者如何应用GCS辅助治疗还没有循证医学证据。139例HIV阴性的ICU重度PCP患者的回顾性分析结果[13]显示:大剂量GCS治疗(泼尼松剂量>1mg· kg-1·d-1)是ICU患者死亡的独立危险因素。另外多数HIV阴性血液病并发PCP患者在发生PCP前均接受过GCS治疗,因此ECIL-6[11]中不推荐HIV阴性PCP患者以及呼吸衰竭患者常规应用GCS辅助治疗,需根据患者情况个体化应用。

2.5 HIV阴性血液病患者PCP的预防

目前无前瞻随机对照研究给出PCP预防建议。纳入1155例成人急性白血病以及造血干细胞移植和实体器官移植患者的Meta分析[14]显示:与安慰剂组比较,预防组患者PCP的发病率降低了91%(相对危险度RR为0.09)。ECIL-6基于回顾性文献资料给出了预防的建议[15]:急性淋巴细胞白血病患者预防从诱导治疗至维持治疗结束;自体造血干细胞移植患者从粒细胞植活至移植后至少4个月;异基因造血干细胞移植患者从粒细胞植活至移植后至少6个月,或者免疫抑制治疗期间均应行常规预防。对于应用阿仑单抗、氟达拉滨、利妥昔单抗以及长期应用大量激素(泼尼松20mg·kg-1, 超过4周)等药物患者,建议预防至完成治疗后至少6个月。预防首选药物为TMP/SMZ, TMP80mg/SMZ400mg每天服用,或者加倍剂量(TMP160mg/SMZ800mg)每天或者1周服用3次均可。严重不耐受TMP/SMZ患者的预防可考虑更换为二线药物。二线药物可选用氨苯砜、阿托伐醌或喷他脒。PCP次级预防方案等同于初级预防。本例患者为急性髓系白血病,CD4+T细胞数量明显降低,化疗后未行TMP/SMZ预防,最终发生PCP。故对于HIV阴性血液病患者,即使是非移植患者,当存在免疫缺陷时,要注意PCP的预防。

HIV阴性和非移植血液病患者发生PCP较为罕见。HIV阴性血液病患者在治疗过程中如果存在免疫缺陷,即使是非移植患者,也要注意PCP的防治,尽可能对长期应用皮质类固醇、CD4+T细胞减低(< 0.2×109L-1)的高危患者应用TMP/SMZ预防。未行预防的HIV阴性血液病患者,一旦在非粒细胞缺乏期出现疑似PCP的临床表现,及早开始抗PCP治疗是减少死亡、改善预后的关键。

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