2019, Vol. 45扩展功能
文章信息
- 郑苔菁, 白远亮, 郑佳雯, 刘洪宏, 郭子君, 王萍
- ZHENG Taijing, BAI Yuanliang, ZHENG Jiawen, LIU Honghong, GUO Zijun, WANG Ping
- 克拉霉素和甲硝唑治疗慢性牙周炎疗效的Meta分析
- Efficacies of clarithromycin and metronidazole in treatment of chronic periodontitis: A Meta-analysis
- 吉林大学学报(医学版), 2019, 45(01): 130-136
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2019, 45(01): 130-136
- 10.13481/j.1671-587x.20190124
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文章历史
- 收稿日期: 2018-04-03
2. 重庆医科大学附属口腔医院牙周科, 重庆 400015
2. Department of Periodontics, Affiliated Stomatology Hospital, Chongqing Medical University, Chongqing 400015, China
慢性牙周炎是一种以菌斑生物膜为始动因子、多种因素共同作用导致牙周支持组织破坏为特征的慢性炎症性疾病。其治疗目标是去除菌斑生物膜，改变局部炎症微环境，抑制牙周组织破坏的进展[1]。机械性清创治疗仍是慢性牙周炎的主要治疗方式，龈下刮治与根面平整(subgingival scaling and root planning, SRP)是最常见的牙周治疗方式[2]，已经被临床证明能够有效地减少牙周炎症和探诊深度、改善临床附着水平[3-4]。但SRP也存在一些局限性，如器械很难完全到达深而复杂的牙周袋以及狭窄的根分叉和根面凹陷等部位[5-6]，也无法清除位于牙本质小管内的微生物病原体[7]。因此，对于慢性牙周炎患者可辅助局部或全身抗生素治疗，以期加强临床疗效。甲硝唑(metronidazole，MNZ)对多数厌氧菌所致的慢性牙周炎有强大的抗菌作用[8]，在临床上用于辅助牙周基础治疗，但因其胃肠道等不良反应常导致患者依从性不佳，而限制其应用[9]。克拉霉素(clarithromycin，CLM)是一种经典的大环内酯类抗生素，具有广谱的抗菌作用、良好的生物利用率、广泛的组织分布和较低的不良反应[10]。BURRELL等[11]报道：克林霉素可以在牙龈中达到很高的药物浓度，尤其是在发炎的牙龈中药物浓度高于健康牙龈。
目前已有多个关于克拉霉素与甲硝唑对比治疗慢性牙周炎疗效的临床研究，但结果并不一致。本研究通过循证医学的方法对克拉霉素与甲硝唑治疗慢性牙周炎疗效的临床研究进行系统评价，以期为慢性牙周炎患者临床合理用药提供循证医学证据。
1 资料与方法 1.1 文献纳入和排除标准 1.1.1 研究类型所有已发表的口服克拉霉素和甲硝唑治疗慢性牙周炎的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，无论是否采用盲法和分配隐藏。
1.1.2 研究对象① 18岁以上成人，临床诊断为慢性牙周炎；② 3个月内未服用过抗生素或非甾体类抗炎药，平时不使用含抗菌、抑菌和抗炎药物的漱口水；③全身健康，无系统性疾病，无抗生素过敏史，女性患者未怀孕或哺乳。
1.1.3 干预措施在彻底牙周基础治疗(龈上洁治、龈下刮治和根面平整)后，试验组患者口服克拉霉素；对照组患者口服甲硝唑。
1.1.4 结局指标牙周探诊深度(probing depth，PD)、附着丧失(attachment loss，AL)和龈沟出血指数(sulcus bleeding index，SBI)。
1.1.5 文献排除标准① 综述，病例报告，原始数据不全，患有系统性疾病患者，吸烟患者；②牙周治疗期间局部或全身应用其他抗生素者；③随访时间＜3个月。
1.2 文献检索中文数据库主要检索中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方(WanFang Data)和中国生物医学文献数据库(CBM)。中文检索词为慢性牙周炎、牙周炎、牙周疾病；牙周基础治疗；牙周非手术治疗、机械治疗、龈下刮治、根面平整；克拉霉素；甲硝唑。英文数据库主要检索PubMed、ScienceDirect和EMBase数据库等。英文检索词为chronic periodontitis，periodontitis，periodontal diseases；scaling and root planing，non-surgical periodontal therapy，periodontal initial therapy；Clarithromycin；metronidazole。收集建库至2017年6月公开发表的相关文献。
1.3 文献筛选和资料提取由2名研究者独立进行文献筛选、资料提取并交叉核对，如遇分歧讨论解决，必要时由第三方裁决。提取的资料包括文献题目、关键词、摘要、材料、研究的一般特征、方法学特征和病例特点等。原文如未叙述清楚，尽量与作者联系予以补充，再决定是否纳入。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险采用评估工具评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计学分析根据Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行异质性检验和Meta分析。采用均数差(MD)及其95%可信区间(CI)作为疗效分析统计量，设定P < 0.05为差异有统计学意义。采用χ2检验(检验水准设定为α=0.1)分析各试验的异质性，同时结合I2定量判断其异质性的大小。当纳入研究结果无异质性或异质性较小(P≥0.10，I2≤ 50%)时，采用固定效应模型进行合并分析；当各研究结果间存在统计学异质性(P < 0.10，I2>50%)时，在解释异质性原因后，选择随机效应模型进行分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析进行处理，或只行描述性分析。检验水准为α=0.05。
2 结果 2.1 文献检索结果初检出相关文献322篇，经筛选后最终纳入5篇中文研究[12-16]，共516例患者。文献筛选流程和结果见图 1。所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed(n=20)，EMBase(n=30)，ScienceDirect (n=161)，中国知网(n=88)，维普数据库(n=10)，万方数据库(n=10)，中国生物医学文献数据库(n=3)。
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| 图 1 文献筛选流程和结果 Fig. 1 Flow chart and outcome of literature screening |
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共纳入符合条件的慢性牙周炎患者516例。5个研究的试验组患者均使用克拉霉素，对照组患者均使用甲硝唑，用法为口服；主要结局指标包括PD、AL和SBI。见表 1。
| (n=5) | ||||||
| Study | Sample size (Test/Control) | Age (year) | Intervention | Follow-up (month) | PD(l/mm) | |
| Test | Control | |||||
| GOU. 2015[13] | 25/25 | 42-60 | CLM：0.5 g once daily for one week | MNZ：0.64 g three times a day for one week | 3 | ≥6 |
| DAI. 2014[15] | 47/47 | 43-56 | CLM：0.5 g once daily for one week | MNZ：0.6 g three times a day for one week | 3 | ≥6 |
| ZANG, et al. 2015[14] | 30/30 | 24-58 | CLM：0.5 g once daily for one week | MNZ：0.64 g three times a day for one week | 3 | ＞6 |
| ZHANG, et al. 2012[12] | 30/30 | 45-55 | CLM：0.5 g once daily for one week | MNZ：0.64 g three times a day for one week | 3 | ≥6 |
| XU. 2016[16] | 126/126 | 42-63 | CLM：0.5 g once daily for one week | MNZ：0.7 g three times a day for one week | 3 | ＞6 |
2项研究[15-16]被认为具有中等偏倚风险，3项研究[12-14]被认为具有低等偏倚风险。见图 2(插页三)和3。
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| 图 2 RCT的偏倚评估风险图 Fig. 2 Bias risk assessment chart of RCT |
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| 图 3 偏倚风险总结图 Fig. 3 Summary chartof bias risk |
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本研究统计了克拉霉素组和甲硝唑组患者在第1个月和3个月随访时PD、AL和SBI的变化，异质性检验结果显示：除3个月时AL异质性(I2 =32%)较小外，其余指标异质性(I2＞50%)均较大。为了探究组间异质性的来源，各纳入指标按照研究时间进行了亚组分析，结果均否认了随访时间作为组间异质性的可能来源。本研究采用随机效应模型进Meta分析，校正其异质性，使结果更为可信。
2.4.2 2组患者的PD减少5个研究[12-16]报道了516例慢性牙周炎患者使用克林霉素和甲硝唑辅助治疗后1个月和3个月时的PD减少，1个月和3个月亚组患者PD减少的Meta分析结果分别为MD=-0.58，95%CI:-0.83~-0.33，P＜0.01和MD=-0.34，95%CI：-0.44~-0.25，P＜0.01。总体分析结果显示：与甲硝唑组比较，克林霉素组患者PD减少差异有统计学意义(MD=-0.53，95%CI：-0.67~-0.39，P＜0.01)。见图 4。
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| 图 4 2组患者PD减少的Meta分析森林图 Fig. 4 Forest plot of Meta-analysis on PD reduction of patients in two groups |
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5个研究[12-16]报道了516例慢性牙周炎患者使用克林霉素和甲硝唑辅助治疗后1个月和3个月时的AL获得，1个月和3个月亚组患者AL获得的Meta分析结果分别为MD=-0.24，95%CI：-0.40~-0.08，P＜0.01和MD=-0.34，95%CI：-0.44~-0.25，P＜0.01。总体分析显示：与甲硝唑组比较，克林霉素组患者AL获得差异有统计学意义(MD=-0.31，95%CI：-0.39~-0.24，P＜0.01)。见图 5。
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| 图 5 2组患者AL获得的Meta分析森林图 Fig. 5 Forest plot of Meta-analysis on AL gain of patients in two groups |
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5个研究[12-16]报道了516例慢性牙周炎患者使用克林霉素和甲硝唑辅助治疗后1个月和3个月时的SBI减少，1个月和3个月时亚组患者SBI减少的Meta分析结果分别为MD=-0.31，95%CI：-0.35~-0.28，P＜0.01和MD=-0.14，95%CI：-0.21~-0.06，P＜0.01。总体分析显示：与甲硝唑组比较，克林霉素组患者SBI减少差异有统计学意义(MD=-0.23，95%CI：-0.29~-0.16，P＜0.01)。见图 6。
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| 图 6 2组患者SBI减少的Meta分析森林图 Fig. 6 Forest plot of Meta-analysis on SBI reduction of patients in two groups |
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为了进一步研究各组间异质性的来源，对纳入指标(随访1个月和3个月的PD、AL和SBI)进行敏感性分析。通过更换模型考察以及将各指标中权重比例差异较大的分析项依次剔除后再次进行Meta分析，结果均无变化，说明本研究中对应效应量的系统评价稳定，结果可靠。由于最终只纳入了5篇研究，不能进行漏斗图分析，因此无法判断是否存在发表偏倚。
3 讨论全身应用抗生素来辅助重度慢性牙周炎患者的牙周基础治疗，其优势在于药物可以到达深牙周袋的袋底和狭窄的根分叉等区域，同时还可以消灭侵入牙周袋壁内的致病菌[17]。HAFFAJEE等[18]Meta分析结果表明：慢性牙周炎患者进行SRP后辅助抗生素治疗可以获得更佳的临床效果，与本研究结果一致。全身使用甲硝唑来提高中和重度慢性牙周炎患者临床疗效已得到广泛认可[19-21]，但其作用只限于牙周致病菌，对牙周炎症性损害反应无效，并且胃肠等不良反应也越来越引起临床重视。克拉霉素属于新一代的大环内酯类抗生素，除对厌氧球菌具有较强的抗菌作用外，对革兰阳性菌以及部分革兰阴性菌等均有抑制作用[22]。研究[12, 23]显示:克拉霉素对重度慢性牙周炎患者具有良好的临床疗效。临床上，克拉霉素用于治疗气道和肺部感染时，通过抑制促炎细胞因子白细胞介素1b(IL-1b)、白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素8(IL-8)[24]的表达，并增强炎症部位抗炎细胞聚集，同时抑制嗜中性粒细胞超氧化物的产生、吞噬、黏附和趋化[25-26]，从而降低炎症反应。为了获得最佳证据，本研究总结国内外克拉霉素和甲硝唑治疗牙周炎的相关文献，以期得到确切可靠的结论。
本次Meta分析结果显示：在SRP后，连续口服1周抗生素，随访1、3个月时慢性牙周炎患者PD、AL和SBI均有下降，说明全身辅助抗生素治疗慢性牙周炎有效，而且克拉霉素组患者牙周临床指标改变方面与甲硝唑组比较差异均有统计学意义，表明在全身使用抗生素辅助治疗慢性牙周炎的短期观察中，克拉霉素的效果优于甲硝唑，可以替代甲硝唑用于中、重度慢性牙周炎的临床治疗。同时，本研究也有局限性：①纳入文献的质量不高、临床病例数过少和随访时间较短，故检验效能可能不够；②只检索了中、英文文献，因此存在其他语种发表的文献未被纳入的可能；③本研究异质性较大，可能与纳入研究的样本量较少以及纳入研究PD的基线水平和牙周袋的复杂程度等不一致有关。
综上所述，全身应用抗生素辅助治疗慢性牙周炎是有效的，且克拉霉素的临床效果强于甲硝唑。但由于受纳入文献的数量和质量以及样本量的限制，因此有必要进行大样本、高质量、多中心和长期随访的RCT来佐证。
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