全球疾病负担报告^[1]指出，在2010年全球所有死亡人数(15.616 1亿人)中有29.6%是由心血管疾病引起，而冠心病的发病率呈明显升高趋势，临床上需要对冠心病患者进行长期甚至终身抗血小板治疗^[2-3]。长期以来，冠心病患者应用双联抗血小板治疗一般都是阿司匹林联合二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，氯吡格雷作为首选的治疗方案，而替格瑞洛是近些年新型的抗血小板药物。国际上，血小板抑制和患者预后(platelet inhibition and patient outcomes，PLATO)研究^[4]证实：与氯吡格雷比较，替格瑞洛可明显降低冠心病患者心肌梗死、心血管源性死亡和卒中的发生率，且同时不增加出血的发生率，但目前尚无替格瑞洛和氯吡格雷在老年冠心病患者抗血小板治疗中治疗效果和安全性比较的Meta分析。本研究采用Meta分析的方法评估替格瑞洛和氯吡格雷在老年冠心病患者抗血小板治疗中的效果及安全性，以提供更加合理的老年冠心病患者的抗血小板治疗方案。

采用计算机查阅Cochrane试验资料库(2018年第1期)、Ovid-Medline全文数据库(1966-2018.03)、EMBase数据库(1966-2018.03)、PubMed数据库(1966-2018.03)、中国学术文献总库(CNKI) (1979-2018.03)、万方数字化期刊库(1981-2018.03)、维普数据库(1989-2018.03)及中国生物医学文献数据库(CBM)(1978-2018.03)，中文检索词为“氯吡格雷、替格瑞洛、老年、冠心病、Meta分析”，英文检索词为“clopidogrel、ticagrelor、coronary heart disease、the aged、old people、Meta analysis”，根据检索到的文献进行回溯性检索和引文检索作为补充。

① 试验类型为临床随机对照试验(RCT)，资料完整；②研究人群为老年冠心病患者，包括稳定性心绞痛(stable angina pectoris)、不稳定性心绞痛(unstable angina，UA)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infartion，NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infartion，STEMI)；③研究内容为替格瑞洛和氯吡格雷分别联合阿司匹林治疗后的效果及安全性评价，治疗效果指标包括心血管不良事件(major adverse cardiac events，MACE)发生率、心肌梗死(myocardial infarction，MI)发生率、卒中发生率、支架内血栓发生率、全因死亡发生率；安全性指标是出血发生率。MACE包括典型的心绞痛、支架内狭窄、严重心律失常、靶血管血道重建和心力衰竭等。出血指标未严格区分出血程度。全因死亡包括心血管源性的死亡及其他原因引起的死亡。

① 非随机对照研究或设计不严谨；②动物实验；③资料不完整或存在错误；④重复发表的文献；⑤对照组存在氯吡格雷抵抗的人群；⑥综述类、经验和个案报道等。

2名评价者首先通过阅读文章的题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，然后阅读全文后再决定是否纳入，对于纳入的文献需详细记录以下信息：第一作者、入组人数、随访时间和各结局指标情况等。若文献存在分歧，则需向第3位研究者询问。

采用RevMan 5.3统计软件进行统计学分析。主要统计过程包括异质性检验和Meta分析。采用卡方检验进行异质性检验，当I² >50%时，选用随机效应模型进行分析; 当I² ≤50%选用固定效应模型进行分析。取α=0.05为检验水准，计数资料采用危险比(RR)及其95%可信区间(confidence interval，CI)作为分析统计量。采用STATA12.1统计软件观察Meta分析结果是否存在发表偏倚, 判断结果是否稳定可靠。

采用修改后JADAD等^[5]制定的量表对文献进行质量评价: 1~3分为低质量文献，4~7分为高质量文献。

初步检索相关数据库文献165篇。按照纳入和排除标准，共有16篇文献纳入本研究^[6-21]，纳入的16篇文献类型均为RCT，所有文献Jadad评分均为2分，样本总量为2585例，其中氯吡格雷组1136例，替格瑞洛组1449例。见图 1和表 1。

图 1 文献检索流程图 Fig. 1 Flow chart of literature screening

图选项

13篇文献^{[6-8, 10-16, 18-19, 21]}对患者MACE发生情况进行了统计，共2 026例患者，其中氯吡格雷组940例，替格瑞洛组1 086例。异质性检验提示差异无统计学意义(P=0.38，I²= 7%)，合并OR为0.59 (95%CI: 0.46~0.76)，Z=4.08(P < 0.01)，说明文献中的数据合并分析比较差异有统计学意义，与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组老年冠心病患者MACE的发生率明显降低。见图 2。

图 2 替格瑞洛组和氯吡格雷组患者MACE发生率Meta分析森林图 Fig. 2 Forest plot of Meta-analysis on incidences of MACE of patients in ticagrelor group and clopidogrel group

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12篇文献^{[6-7, 9-16, 18-19]}对患者MI发生情况进行了统计，共1 644例患者，其中氯吡格雷组771例，替格瑞洛组873例。异质性检验提示差异无统计学意义(P=0.99，I² = 0%)，合并OR为0.48(95%CI: 0.28~0.81)，Z=2.74(P=0.006), 说明文献中的数据合并分析比较差异有统计学意义，与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组老年冠心病患者MI的发生率明显降低。见图 3。

图 3 替格瑞洛组和氯吡格雷组患者MI发生率Meta分析森林图 Fig. 3 Forest plot of Meta-analysis on incidences of MI of patients in ticagrelor group and clopidogrel group

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7篇文献^{[7, 10-11, 15-17, 21]}对患者支架内血栓发生情况进行了统计，共1 260例患者，其中氯吡格雷组602例，替格瑞洛组658例。异质性检验提示差异无统计学意义(P=1.00, I² = 0%)，合并OR为0.16 (95%CI: 0.06 ~0.48)，Z= 3.30(P=0.001)，说明文献中的数据合并分析比较差异有统计学意义，与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组老年冠心病患者支架内血栓发生率明显降低。见图 4。

图 4 替格瑞洛组和氯吡格雷组患者支架内血栓发生率Meta分析森林图 Fig. 4 Forest plot of Meta-analysis on incidences of stent thrombosis of patients in ticagrelor group and clopidogrel group

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12篇文献^{[6-7, 10-16, 18-19, 21]}对患者全因死亡发生情况进行了统计，共1 970例患者，其中氯吡格雷组905例，替格瑞洛组1 065例。异质性检验提示差异无统计学意义(P=0.99，I² = 0%)，合并OR为0.52 (95%CI: 0.30~0.89)，Z=2.41(P=0.02)，说明文献中的数据合并分析比较差异有统计学意义，与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组老年冠心病患者全因死亡发生率明显降低。见图 5。

图 5 替格瑞洛组和氯吡格雷组患者全因死亡发生率Meta分析森林图 Fig. 5 Forest plot of Meta-analysis on incidences of death of patients in ticagrelor group and clopidogrel group

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5篇文献^{[6, 11, 14-15, 21]}对患者卒中发生情况进行了统计，共1 192例患者，其中氯吡格雷组518例，替格瑞洛组674例。异质性检验提示差异无统计学意义(P=0.84，I²= 0%)，合并OR为0.76 (95%CI: 0.39~1.47)，Z= 0.81(P=0.42)，说明文献中的数据合并分析比较差异无统计学意义，与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组老年冠心病患者卒中发生率差异无统计学意义。见图 6。

图 6 替格瑞洛组和氯吡格雷组患者卒中发生率Meta分析森林图 Fig. 6 Forest plot of Meta-analysis on incidences of stroke of patients in ticagrelor group and clopidogrel group

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16篇文献^[6-21]对患者出血发生情况进行了统计，共2585例患者，其中氯吡格雷组1 136例，替格瑞洛组1 449例。异质性检验提示差异无统计学意义(P =0.88，I² = 0%)，合并OR为1.57 (95%CI: 1.20~2.05)，Z= 3.28(P=0.001)，说明文献中的数据合并分析比较差异有统计学意义，与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组老年冠心病患者出血发生率明显增加。见图 7。

图 7 替格瑞洛组和氯吡格雷组患者出血发生率Meta分析森林图 Fig. 7 Forest plot of Meta-analysis on incidences of bleeding of patients in ticagrelor group and clopidogrel group

图选项

采用Egger’ s检验进行偏倚分析，结果显示：MACE发生率方面Egger’ s检验，t=-1.63，P>|t|=0.125, 95%CI：-2.415~0.328，CI区间包括1，提示入选的文献无明显发表偏倚；MI发生率方面Egger’ s检验，t=-0.75，P>|t|=0.473, 95%CI：-1.218~0.607, CI区间包括1，提示入选的文献无明显发表偏倚；支架内血栓发生率方面Egger’ s检验，t=0.37，P>|t|=0.726, 95%CI：-2.076~2.776，CI区间包括1，提示入选的文献无明显发表偏倚；全因死亡发生率方面Egger’ s检验，t=-1.03，P>|t|=0.327, 95% CI：-0.759~0.279，CI区间包括1, 提示入选的文献无明显发表偏倚；卒中发生率方面Egger’ s检验，t=-0.63，P>|t|=0.574, 95% CI：-2.450~1.642，CI区间包括1, 提示入选的文献无明显发表偏倚；出血发生率方面Egger’ s检验t=-0.22，P>|t|=0.828, 95% CI：-1.068~0.868，CI区间包括1, 提示入选的文献无明显发表偏倚。

绝大多数冠心病患者是因为斑块出现破裂后，造成血小板聚集，形成血栓，导致心梗和心绞痛发生，并且支架植入术后也会导致血小板聚集，因此阻止血小板进一步聚集，是治疗心绞痛的重要环节。目前使用最多的血小板受体阻断剂是噻吩并吡啶类药物，其属于血小板细胞膜上ADP受体亚型P2Y12的阻断剂，典型代表药物是氯吡格雷，其可通过肝细胞色素P450酶从肠道吸收并转化为短暂活性代谢物，与P2Y12受体永久结合，故氯吡格雷是不可逆的P2Y12受体抑制剂，其中肠道吸收的差异、肝细胞色素P450酶活性的差异和血小板受体多样性是出现氯吡格雷抵抗的主要原因^[22]。临床研究^[23]显示：氯吡格雷的抗血小板作用具有较大的个体差异性，氯吡格雷抵抗的发生率为5%~44%。

而替格瑞洛作为新型环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药，不需要经过肝细胞色素P450酶转化，可以直接作用于P2Y12受体，与受体结合是高度可逆的，故替格瑞洛抑制血小板活性的主要特点是起效快、作用强。JERNBERG等^[24]研究表明：替格瑞洛发生药物抵抗的概率低于氯吡格雷。欧洲心脏病协会(European Society of Cardiology，ESC)^[25]在2012年将替格瑞洛列入心肌梗死的治疗指南，并明确指出：优先选用替格瑞洛行抗血小板治疗，仅在存在禁忌证时，选用氯吡格雷治疗。

本次Meta分析显示：对于老年冠心病患者，与氯吡格雷比较，替格瑞洛联合阿司匹林治疗，可降低老年冠心病患者MACE、MI、支架内血栓和全因死亡的发生率，出血的发生率有一定程度的增加，而对于卒中的发生率，两者比较差异无统计学意义。故对于存在氯吡格雷耐受或者抵抗的患者，可用替格瑞洛代替氯吡格雷治疗，但对于血小板计数降低、有凝血功能障碍等出血风险高的老年患者，由于出血有一定的增加，故需慎重应用替格瑞洛治疗^[26]。

Meta分析自身存在文献报道偏倚、混杂偏倚和分析方法本身尚存在一定的不足之处^[27]。本系统评价中，部分研究随机方法未系统描述，随访时间不一致，纳入文献质量参差不齐，研究患者间基础状况存在差异。本研究采用的I²检验异质性，本身存在局限性，故本研究对临床的指导意义有限，仅供临床医生参考，还需要更多的针对国内老年冠心病患者的循证医学证据进一步探讨替格瑞洛和氯吡格雷的抗血小板治疗的疗效及安全性。