吉林大学学报(医学版)  2019, Vol. 45 Issue (01): 117-122

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赵阳, 李烨, 齐玲, 赵臣
ZHAO Yang, LI Ye, QI Ling, ZHAO Chen
替诺福韦酯和恩替卡韦治疗老年慢性乙型肝炎患者的抗病毒疗效及对致炎细胞因子的调节作用
Antiviral curative effects of tenofovir and entecavir in treatment of aged patients with chronic hepatitis B and their regulation on inflammation factors
吉林大学学报(医学版), 2019, 45(01): 117-122
Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2019, 45(01): 117-122
10.13481/j.1671-587x.20190122

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收稿日期: 2018-04-17
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赵阳, 李烨, 齐玲, 赵臣. 替诺福韦酯和恩替卡韦治疗老年慢性乙型肝炎患者的抗病毒疗效及对致炎细胞因子的调节作用[J]. 吉林大学学报(医学版), 2019, 45(01): 117-122.
ZHAO Yang, LI Ye, QI Ling, ZHAO Chen. Antiviral curative effects of tenofovir and entecavir in treatment of aged patients with chronic hepatitis B and their regulation on inflammation factors[J]. Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2019, 45(01): 117-122.
替诺福韦酯和恩替卡韦治疗老年慢性乙型肝炎患者的抗病毒疗效及对致炎细胞因子的调节作用
赵阳1 , 李烨2 , 齐玲3 , 赵臣3     
1. 中国人民解放军第222医院传染科, 吉林 吉林 132012;
2. 中国人民解放军 93038部队医院医疗所, 吉林 柳河 135300;
3. 吉林医药学院检验学院临床血液检验教研室, 吉林 吉林 132013
收稿日期: 2018-04-17
基金项目: 吉林省科技厅自然科学基金资助课题(20160101179JC); 吉林省卫计委科研项目资助课题(2015Z071);吉林省教育厅科研项目资助课题(JJKH20170416KJ)
作者简介: 赵阳(1971-), 女, 吉林省吉林市人, 副主任医师, 医学硕士, 主要从事传染性疾病防治方面的研究。
通信作者: 赵臣, 副教授(Tel:0432-64560115, E-mail:zhaochen0115@126.com)
[摘要]: 目的: 比较替诺福韦酯（TDF）和恩替卡韦（ETV）治疗老年慢性乙型肝炎（CHB）患者的临床疗效及其对致炎细胞因子的调节作用，为其临床应用提供依据。方法: 选取老年CHB患者93例，随机分为TDF组48例和ETV组45例，分别服用TDF（300mg/次，每天1次）和ETV（0.5mg/次，每天1次），连续观察48周。检测治疗前及治疗后4、12、24、36和48周时患者血清中HBV-DNA、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素10（IL-10）水平，检验ALT复常率、HBV-DNA阴转率和HBeAg阴转率。结果: 与治疗前比较，治疗后2组患者血清中HBV-DNA和ALT水平均明显降低（P < 0.05），治疗4和12周时TDF组患者血清中HBV-DNA和ALT水平明显低于ETV组（P < 0.05）。与治疗前比较，治疗后2组患者血清中TNF-α和IL-10水平均明显下降，治疗12周时开始2组患者血清TNF-α和IL-10水平差异均有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，2组患者ALT复常率逐渐升高，治疗4和12周时TDF组患者ALT复常率明显高于ETV组（P < 0.05）。治疗4周时2组患者均出现完全病毒学应答，HBV-DNA阴转率逐渐升高，治疗4、12和24周时，TDF组患者HBV-DNA阴转率明显高于ETV组（P < 0.05）。TDF组患者于12周开始出现HBeAg阴转，早于ETV组；ETV组患者于24周出现HBeAg阴转，2组患者HBeAg阴转率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论: TDF和ETV均可用于治疗老年CHB，TDF抗病毒作用起效早，肝功能恢复快，炎症反应轻，是临床治疗的理想抗病毒药物。
关键词: 替诺福韦酯    恩替卡韦    慢性乙型肝炎    细胞因子    老年人    
Antiviral curative effects of tenofovir and entecavir in treatment of aged patients with chronic hepatitis B and their regulation on inflammation factors
ZHAO Yang1, LI Ye2, QI Ling3, ZHAO Chen3     
1. Department of Infectious Disease, No. 222 Hospital of PLA, Jilin 132012, China;
2. Medical Clinic, No. 93038 Troops of PLA, Liuhe 135300, China;
3. Department of Clinical Hematological Laboratory, School of Laboratory, Jilin Medical University, Jilin 132013, China
[ABSTRACT]: Objective: To compare the clinical efficacies of tenofovir(TDF)and entecavir(ETV)in the treatment of the aged patients with chronic hepatitis B(CHB)and their regulation on the inflammation factors, and to provide basis for their clinical application. Methods: A total of 93 aged patients with CHB were selected and randomly divided into TDF group(n=48)and ETV group(n=45). And the patients were treated with TDF (300 mg/time, 1 time·d-1)and ETV(0.5 mg/time, 1 time·d-1); the patients in two groups were observed for continuous 48 weeks. The levels of serum hepatitis B virus-deoxyribonucleic acid(HBV-DNA), glutamic pyruvic transaminase(ALT), and tumor necrosis factor α(TNF-α), interleukin-10(IL-10), the ALT recovery rates, the HBV-DNA negative conversion rates, and the HBeAg negative rates of the patients in two groups were detected before treatment and 4, 12, 24, 36 and 48 weeks after treatment, respectively. Results: Compared with before treatment, the levels of serum HBV-DNA and ALT of the patients in two groups after treatment were decreased(P < 0.05); the levels of serum HBV-DNA and ALT of the patients in TDF group were significantly lower than those in ETV at 4 and 12 weeks after treatment(P < 0.05). Compared with before treatment, the levels of serum TNF-α and IL-10 of the patients in two groups after treatment were significantly decreased, and there were statistically significant differences between two groups at 12 weeks after treatment (P < 0.05). After treatment, the ALT recovery rates of the patients in two groups were increased gradually; the ALT recovery rates in TDF group were significantly higher than those in ETV group (P < 0.05) at 4 and 12 weeks after treatment. The patients in two groups showed complete virological responses at 4 weeks after treatment, and the HBV-DNA negative conversion rates were increased gradually. The negative conversion rates of HBV-DNA in TDF group were significantly higher than those in ETV group (P < 0.05) at 4, 12 and 24 weeks after treatment. The negative conversion of HBeAg in TDF group appeared at 12 weeks, which was earlier than that in ETV group; the negative conversion of HBeAg in ETV group appeared at 24 weeks; there was no significant difference in HBeAg negative conversion rate between two groups (P>0.05). Conclusion: Both TDF and ETV could be used to treat the aged patients with CHB. TDF has earlier antiviral effect and can bring quick recovery in liver function with lighter inflammatory reaction. TDF is an ideal antiviral drug for clinical treatment.
KEYWORDS: tenofovir     entecavir     chronic hepatitis B     cytokine     aged    

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染而引起的传染性疾病。我国是CHB的重灾区，老年肝炎患者中81.48%为病毒性肝炎，而CHB占58.36%，老年CHB在发病机制、临床特征和抗病毒治疗等方面都有其特殊性[1]。治疗CHB常用的抗病毒药物有拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦(entecavir, ETV)和替诺福韦酯(tenofovir, TDF)等。其中，TDF和ETV均具有高效抗病毒活性及高耐药基因屏障，已成为我国和欧美国家的一线抗病毒药物[2-4]，也因其低耐药率及优良的抗病毒效果，在临床上常常被作为CHB患者使用拉米夫定等非一线抗病毒药物治疗耐药后的补救治疗药物[5-8]。CHB的发病机制与机体免疫调节功能有密切关联，肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素10(IL-10)等Th1/Th2型细胞因子的失衡在CHB的发生发展及转归中发挥重要作用。不同抗病毒药物对CHB患者TNF-α和IL-10等炎性细胞因子具有一定的调节作用，从而对CHB的发生发展产生影响[9-11]。本研究拟通过比较TDF与ETV治疗前后老年性CHB患者体内HBV-DNA、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、TNF-α和IL-10水平等多种血清学指标变化，对比分析二者的抗病毒治疗效果及对致炎细胞因子的影响，为老年CHB的抗病毒治疗提供新的参考依据。

1 资料与方法 1.1 研究对象

选取2014年12月—2017年10月于中国人民解放军第222医院就诊的老年CHB患者93例，所有患者均为经拉米夫定或者阿德福韦酯等抗病毒药物治疗效果不佳或出现反弹者，均符合中华医学会肝病学会修订的《慢性乙型肝炎防治指南2015版》[12]中CHB的诊断标准。本研究经中国人民解放军第222医院伦理委员会批准，且所有患者均签署知情同意书。患者随机分为2组：TDF组48例，其中男性31例，女性17例，年龄61~73岁，平均年龄(66.4±4.1)岁；ETV组45例，其中男性27例，女性18例，年龄63~76岁，平均年龄(68.2±3.7)岁。2组患者年龄和性别构成比比较差异无统计学意义(P>0.05)。排除并发感染人类免疫缺陷病毒(HIV)/丙型肝炎病毒(HCV)/丁型肝炎病毒(HDV)感染、酒精/非酒精性脂肪肝、药物性肝病、遗传代谢性肝病、胆汁淤积性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化失代偿期、肝癌和肝功衰竭者，排除核苷(酸)类似物及药物过敏者。

1.2 治疗方法

TDF组患者口服TDF[Aspen Port Elizabeth(Pty) Ltd., 进口药品注册证号H20130589, 300mg/片]，300mg/次，每天1次；ETV组患者口服ETV(中美上海施贵宝制药有限公司, 国药准字H20052237, 0.5mg/片)，0.5mg/次，每天1次。观察时间为48周。治疗期间所有患者按时作息，禁饮酒，忌辛辣。

1.3 观察指标

患者于治疗前及治疗4、12、24、36和48周时抽取静脉血进行血清学多因素指标检测。HBV-DNA定量检测采用ABI 7500荧光定量PCR仪，检测下限为100IU·mL-1；肝功能ALT水平采用日立LABOSPECT 008全自动生化分析仪检测；HBeAg、TNF-α和IL-10水平采用ELISA法检测。

1.4 统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。2组患者的年龄及血清中HBV-DNA、ALT、TNF-α和IL-10水平均以x±s表示，符合正态分布，组间比较采用t检验；2组患者ALT复常率、HBV-DNA阴转率和HBeAg阴转率以百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 2组患者血清中HBV-DNA水平

治疗前，2组患者HBV-DNA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者血清中HBV-DNA水平均呈进行性下降趋势，明显低于治疗前(P < 0.05)；其中，治疗4和12周时TDF组患者血清中HBV-DNA水平明显低于ETV组(P < 0.05)，而治疗24、36和48周时2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。

表 1 2组老年CHB患者治疗前后血清中HBV-DNA水平 Tab. 1 Levels of serum HBV-DNA of aged CHB patients before and after treatment in two groups
(x±s, IgU·mL-1)
Group n HBV-DNAlevel
Before treatment After treatment
(week) 4 12 24 36 48
TDF 48 5.82±2.21 3.90±1.71*△ 2.99±0.76*△ 2.94±0.36* 2.58±0.17* 2.41±0.14*
ETV 45 6.03±2.53 4.92±2.05* 4.11±1.47* 3.19±0.75* 2.71±0.32* 2.42±0.24*
* P < 0.05 compared with before treatment; △ P < 0.05 compared with ETV group.
表选项
2.2 2组患者血清中ALT水平

治疗前，2组患者血清中ALT水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者血清中ALT水平均呈进行性下降趋势，明显低于治疗前(P < 0.05)；其中，治疗4和12周时TDF组患者血清中ALT水平明显低于ETV组(P < 0.05)，而治疗24、36和48周时2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。

表 2 2组老年CHB患者治疗前后血清中ALT水平 Tab. 2 Levels of serum ALT of aged CHB patients before and after treatment in two groups
[x±s, λB/(U·L-1)]
Group n ALT level
Before treatment After treatment
(week) 4 12 24 36 48
TDF 48 200.05±188.52 119.37±79.29*△ 61.38±35.46*△ 43.26±19.72* 30.65±12.45* 38.45±12.67*
ETV 45 189.12±119.58 142.57±73.25* 86.67±38.59* 54.16±17.24* 41.56±10.49* 43.44±6.92*
* P < 0.05 compared with before treatment; △ P < 0.05 compared with ETV group.
表选项
2.3 2组患者血清中TNF-α和IL-10水平

与治疗前比较，治疗后12周时开始2组患者血清中TNF-α和IL-10水平均明显降低(P < 0.05)，但2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3。

表 3 2组老年CHB患者治疗前后血清中TNF-α和IL-10水平 Tab. 3 Levels of serum TNF-α and IL-10 of aged CHB patients before and after treatment in two groups
[x±s, ρB/(ng·L-1)]
Group n TNF-α level IL-10 level
Before treatment After treatment Before treatment After treatment
(week) 4 12 24 36 48 (week) 4 12 24 36 48
TDF 48 19.32±4.37 17.22±4.13 14.61±4.51* 11.38±3.92* 10.76±3.24* 9.07±2.21* 138.63±28.45 122.81±25.53 108.24±20.35* 101.26±18.39* 96.12±12.31* 89.29±11.23*
ETV 45 19.05±3.18 17.54±3.55 15.85±4.26* 12.87±3.58* 11.79±4.43* 10.53±4.17* 139.82±29.18 128.18±29.46 116.61±18.73* 110.72±20.17* 108.18±17.76* 99.83±16.44*
* P < 0.05 compared with before treatment.
表选项
2.4 2组患者抗病毒疗效

与治疗前比较，治疗后2组患者ALT水平均明显降低，ALT复常率逐渐升高，治疗4和12周时TDF组患者ALT复常率明显高于ETV组(χ2=7.813，P < 0.05；χ2=9.326，P < 0.05)；24、36和48周ALT复常率2组间比较差异无统计学意义(χ2=2.273，P>0.05;χ2=1.985，P>0.05;χ2=2.126，P>0.05)。治疗第4周时2组患者均出现完全病毒学应答，HBV-DNA阴转率逐渐升高，治疗4、12和24周时TDF组患者HBV-DNA阴转率明显高于ETV组(χ2=8.241，P < 0.05；χ2=9.756，P < 0.05;χ2=11.017，P < 0.05)；36和48周时HBV-DNA阴转率2组间比较差异无统计学意义(χ2=2.512，P>0.05；χ2=1.937，P>0.05)。TDF组患者于12周开始出现HBeAg阴转，早于ETV组；ETV组患者于24周出现HBeAg阴转，2组间HBeAg阴转率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表 4。

表 4 2组老年CHB患者治疗前后抗病毒疗效 Tab. 4 Antiviral effects of aged CHB patients before and after treatment in two groups
[η/%(n/N)]
Group Time (week) ALT recovery rate HBV-DNA negative conversion rate HBeAg negative conversion rate
TDF 4 16.67(8/48)* 18.75(9/48)* 0.00(0/48)
12 50.00(24/48)* 45.83(22/48)* 2.08(1/48)*
24 75.00(36/48) 72.92(35/48)* 8.33(4/48)
36 79.12(38/48) 79.17(38/48) 10.42(5/48)
48 85.42(41/48) 85.42(41/48) 16.67(8/48)
ETV 4 11.11(5/45) 13.33(6/45) 0.00(0/45)
12 33.33(15/45) 31.11(14/45) 0.00(0/45)
24 73.33(33/45) 66.67(30/45) 6.67(3/45)
36 82.22(37/45) 75.56(34/45) 11.11(5/45)
48 86.67(39/45) 84.44(38/45) 13.33(6/45)
* P < 0.05 compared with ETV group.
表选项
3 讨论

CHB患者HBV的持续复制可以导致肝细胞发生不断的破坏和重建，进而逐渐进展为肝硬化和肝癌[13-14]。老年人感染HBV后多数感染者无症状或者仅表现为乏力或厌食、恶心和呕吐等非特异症状，但是进展为CHB的比例明显高于青年人[15]。抗病毒治疗能持续抑制HBV-DNA复制，有效控制肝细胞损伤和修复、控制传染性是治疗的关键。

TDF和ETV是我国和欧美国家广泛使用的一线抗病毒药物。2005年ETV(博路定M)在中国上市。TDF(富马酸替诺福韦酯，韦瑞德M)于2014年6月正式在中国上市。国外学者多年研究[16-17]表明：经ETV治疗的CHB患者5年耐药率为1.2%，而TDF治疗的患者5年耐药率为0。TDF是替诺福韦转换形成的无环核苷类似物，可在细胞内被磷酸激酶活化为替诺福韦二磷酸，竞争性结合HBV-DNA反转录酶，从而起到终止HBV-DNA链延长和抑制病毒复制的作用，改善肝组织炎性坏死和肝纤维化进程[18-19]。ETV则属于环戊酰鸟苷类似物，具有很好的抗病毒活性，可以抑制HBV-DNA复制以及HBV多聚酶，属于强效抗病毒药物[20]。此外，二者对于CHB患者TNF-α和IL-10等致炎细胞因子具有调节作用[9]。

HBV-DNA和HBeAg均为HBV病毒复制的标志，可直接反应病毒复制和增殖情况[21]。本研究中所有患者均为经拉米夫定或阿德福韦酯等抗病毒药物疗效不佳或出现反弹者，现改用TDF(300mg/次，每天1次)或ETV(0.5mg/次，每天1次)治疗，结果显示：治疗后2组患者HBV-DNA水平均明显低于治疗前，说明TDF和ETV对于老年CHB治疗有效；而治疗4和12周时TDF组患者HBV-DNA水平均明显低于ETV组，HBV-DNA阴转率高于ETV组，提示TDF的治疗作用起效较迅速，服药后可快速发挥抗HBV作用，病毒应答效果好，早期治疗效果优于ETV；而从长期治疗效果来看，治疗24、36和48周时2组患者HBV-DNA和HBV-DNA阴转率比较差异无统计学意义，说明2种药物对于老年CHB均具有很好的治疗效果，长期服药可持续抑制病毒复制并改善肝功能，远期治疗效果好。

HBV-DNA转阴和获得HBeAg的血清学转换是CHB患者的理想治疗终点，但通常难以实现。本研究中，未见HBeAg的血清学转换，但从HBV-DNA阴转率和HBeAg阴转率来看，TDF组治疗早期出现HBV-DNA阴转病例，且治疗4、12和24周HBV-DNA阴转率皆高于ETV组，而TDF组HBeAg阴转从12周开始出现，之后阴转率逐渐升高但2组间比较差异无统计学意义，说明TDF组抑制病毒复制效应发挥早且快速，但远期效果无明显差异。ALT也是一个判断肝功能的常用血清学指标，是反映肝功能损伤的敏感指标，其表达水平与肝脏病变程度呈正相关关系[22]。本研究结果显示：治疗后2组患者ALT水平均明显低于治疗前，治疗4和12周时TDF组患者ALT水平均明显低于ETV组，ALT复常率高于ETV组，提示TDF的治疗作用起效较迅速，服药后快速降低ALT水平；而治疗24、36和48周时2组患者ALT水平和治疗36和48周时ALT复常率比较差异无统计学意义，说明2种药物对于老年性CHB均具有很好的治疗效果，长期服药可持续改善肝功能，远期治疗效果好。

研究[23]表明：CHB的发生发展、治疗和转归与免疫炎性因子有密切关联，Th1/Th2型细胞因子的失衡起着重要作用。HBV在反复感染肝细胞的过程中，会引起巨噬细胞对其清除和吞噬。TNF-α主要由活化的巨噬细胞分泌产生，TNF-α等Th1型细胞因子水平升高，有利于增强机体细胞免疫，促进病原体清除，同时可介导患者的肝血管发生病变。IL-10等Th2型细胞因子主要介导组织损伤和慢性感染等相关体液免疫应答，其水平升高会抑制细胞免疫反应，导致HBV-DNA清除能力下降，引起慢性感染[9, 23-24]。本研究结果显示：患者接受TDF或ETV治疗后，血清TNF-α和IL-10水平均明显下降，并且TDF组患者TNF-α和IL-10降低的效果更为明显。以上结果说明：虽然TDF和ETV均有改善炎症反应的作用，但TDF改善炎症效果更为明显[25]。

综上所述，TDF和ETV均具有抗病毒作用，二者用于治疗老年CHB的临床疗效确切，可持续改善患者肝功能，并且对于影响CHB形成的炎性细胞因子有明显调节作用。TDF抗病毒作用起效早，肝功能恢复快，改善肝组织炎性反应更佳，是治疗老年CHB更为理想的临床药物。

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