吉林大学学报(医学版)  2018, Vol. 44 Issue (06): 1235-1242

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漆璐, 白微, 于玮莹, 李媛媛, 华婉晴, 寇长贵
QI Lu, BAI Wei, YU Weiying, LI Yuanyuan, HUA Wanqing, KOU Changgui
沙格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病疗效随机对照试验的Meta分析
Randomized controlled trials for curative effect of saxagliptin combined with insulin in treatment of patients with type 2 diabetes mellitus: Meta-analysis
吉林大学学报(医学版), 2018, 44(06): 1235-1242
Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2018, 44(06): 1235-1242
10.13481/j.1671-587x.20180622

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收稿日期: 2018-03-05
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漆璐, 白微, 于玮莹, 李媛媛, 华婉晴, 寇长贵. 沙格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病疗效随机对照试验的Meta分析[J]. 吉林大学学报(医学版), 2018, 44(06): 1235-1242.
QI Lu, BAI Wei, YU Weiying, LI Yuanyuan, HUA Wanqing, KOU Changgui. Randomized controlled trials for curative effect of saxagliptin combined with insulin in treatment of patients with type 2 diabetes mellitus: Meta-analysis[J]. Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2018, 44(06): 1235-1242.
沙格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病疗效随机对照试验的Meta分析
漆璐1,2 , 白微2 , 于玮莹2 , 李媛媛2 , 华婉晴2 , 寇长贵2     
1. 首都医科大学附属北京世纪坛医院药物Ⅰ期临床试验研究室, 北京 100038;
2. 吉林大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室, 吉林 长春 130021
收稿日期: 2018-03-05
基金项目: 吉林省卫计委科研项目资助课题（2013Z060）
作者简介: 漆璐(1982-), 女, 江西省宜春市人, 主管护师, 医学硕士, 主要从事药物Ⅰ期临床试验研究和质量控制方面的工作。
通信作者: 寇长贵, 教授, 硕士研究生导师(Tel:0431-85619173, E-mail:koucg@jlu.edu.cn)
[摘要]: 目的: 系统评价沙格列汀联合胰岛素与单独应用胰岛素治疗2型糖尿病的有效性和安全性。方法: 计算机检索中国知网（CNKI）、维普数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed和CochraneLibrary，时间为各个数据库建库至2017年12月31日，按照纳入和排除标准选择纳入的随机对照试验（RCT）。在对纳入研究进行质量评价的基础上，对提取的数据采用Review Manager 5.3和Stata 12.0软件进行Meta分析。结果: 初检得到647篇文献，经过筛选最终纳入22篇，包括2 243例患者。Meta分析，有效性指标中，沙格列汀联合胰岛素（病例）组患者糖化血红蛋白（HbA1c）（MD=-0.86，95% CI：-1.03~-0.68，P < 0.01）、空腹血糖（FBG）（MD=-0.95，95% CI：-1.22~-0.67，P < 0.01）、餐后2 h血糖（PBG）（MD=-1.28，95% CI：-1.61~-0.94，P < 0.01）和每日胰岛素用量（MD=-18.47，95% CI：-22.00~-14.95，P < 0.01）较单独应用胰岛素（对照）组均明显降低；在安全性方面，病例组患者总不良反应发生率（OR=0.39，95% CI：0.28~0.52，P < 0.01）和低血糖发生率（OR=0.31，95% CI：0.22~0.45，P < 0.01）均低于对照组。漏斗图左右基本对称，尚不能认为存在发表偏倚，敏感性分析提示结果稳定。结论: 与单用胰岛素治疗比较，沙格列汀联合胰岛素治疗方案能有效降低2型糖尿病患者的HbA1c、FPG和PBG水平，减低每日胰岛素用量，安全性良好，不增加发生低血糖等不良反应的风险。
关键词: 沙格列汀    胰岛素    2型糖尿病    Meta分析    
Randomized controlled trials for curative effect of saxagliptin combined with insulin in treatment of patients with type 2 diabetes mellitus: Meta-analysis
QI Lu1,2, BAI Wei2, YU Weiying2, LI Yuanyuan2, HUA Wanqing2, KOU Changgui2     
1. Phase I Clinical Trial Research Center, Affiliated Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100038, China;
2. Department of Epidemiology and Health Statistics, School of Public Health, Jilin University, Changchun 130021, China
[ABSTRACT]: Objective: To evaluate the efficacy and safety of saxagliptin combined with insulin and insulin used in the treatment of the patients with type 2 diabetes systematically. Methods: CNKI database, VIP database, Wanfang database, CBM database, PubMed and Cochrane Library were searched.The time was from the begining of the databases to Dec 31, 2017. The randomized controlled trials (RCT) were selected according to the inclusion and exclusion criteria. Then the qualities of included studies were evaluated and the data was extracted. The Meta-analysis was performed by Review Manager 5.3 and Stata 12.0 softwares. Results: A total of 647 articles were selected initially and 22 articles involving 2 243 patients were included in this Meta-analysis. The results of Meta-analysis of effectiveness indicators showed that compared with insulin used alone(control) group, the HbA1c level(MD=-0.86, 95%CI:-1.03——0.68, P < 0.01), FBG level (MD=-0.95, 95%CI:-1.22——0.67, P < 0.01), PBG level (MD=-1.28, 95%CI:-1.61——0.94, P < 0.01) and level of daily insulin dosage(MD=-16.17, 95%CI:-17.40——14.95, P < 0.01) of the patients in saxagliptin combined with insulin(case) group were decreased. The safety analysis results showed that the total incidences of adverse reactions (OR=0.39, 95%CI:0.28-0.52, P < 0.01) and the incidence of hypoglycemia (OR=0.31, 95%CI:0.22-0.45, P < 0.01) of the patients in case group were lower than those in control group.The funnel-plot of these indicators displayed a symmetrical figure, and there was no publication bias; the sensitivity analysis results showed that there was no difference between all the indicators, and the results were stable. Conclusion: Compared with insulin used alone, saxagliptin combined with insulin therapy has certain advantages to reduce the levels of HbA1c, FPG, PBG of the type 2 diabetes patients and the daily insulin dosage, has high safety and dosen't increase the risk of hypoglycemia and other adverse reactions.
KEYWORDS: saxagliptin     insulin     type 2 diabetes mellitus     Meta-analysis    

沙格列汀是一种高效、选择性二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制剂，其可通过延长对DPP-4的抑制，延长内源性肠促胰素(glucagon-like peptide-1, GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(gastric inhibitory polypeptide, GIP)持续作用时间，达到降低血糖的目的[1]。作为一种新型的降糖药物，沙格列汀自上市以来得到了广泛的关注，已有很多学者[2-7]对沙格列汀单用或与二甲双胍联合使用的疗效和安全性进行了大量的对照研究和系统评价，结果显示：沙格列汀能有效降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)和空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)水平，且安全性较好。近年来关于沙格列汀与胰岛素联用疗效的随机对照研究报道日益增多，但尚未见关于沙格列汀与胰岛素联用有效性和安全性Meta分析的报道。本研究对沙格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病的随机对照试验(RCT)进行Meta分析，综合评价其临床应用的有效性和安全性，为临床工作者提供更可靠的循证医学证据。

1 资料与方法 1.1 纳入和排除标准

纳入标准：①试验设计:RCT，语言为中文和英文。②试验对象:年龄>18岁，男女不限，糖尿病诊断标准需符合WHO的糖尿病诊断标准(1999年)诊断标准，排除非2型糖尿病患者。③干预措施:病例组患者采用沙格列汀联合胰岛素治疗；对照组患者采用单用胰岛素或安慰剂联合胰岛素治疗。试验过程中不服用其他影响血糖的药物。④结局指标:有效性指标包括HbA1c、FBG和餐后2 h血糖(PBG)水平及胰岛素每日使用量；安全性指标包括总不良反应发生率和低血糖发生率，文献必须报道上述指标之一。排除标准：原始文献的试验设计不严谨；同一人群的重复研究结果；随访时间 < 12周；无法获取全文；未提供充分原始数据且在联系作者后仍无法获得原始数据的文献。

1.2 检索方法

检索国内外公开发表的关于沙格列汀联合胰岛素与单纯使用胰岛素治疗2型糖尿病的RCT文献，中文数据库包括中国学术期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库、万方数据库和中国生物医学文献检索数据库(CBM)，外文数据库包括PubMed和Cochrane Library，检索时间为各库建库至2017年12月31日。中文检索词：2型糖尿病，沙格列汀，胰岛素；英文检索词：type 2 diabetes mellitus, saxagliptin, insulin。同时对于纳入文献的参考文献进行查阅，补充可能遗漏的文献。

1.3 文献质量评价

采用在Cochrane系统评价和Meta分析中较为常用的质量评价标准Jadad量表改良版[8]对所纳入的RCT进行质量评价。评价内容包括随机分配方法、随机方案隐藏、盲法以及报告撤除与退出病例。根据改良Jadad量表计分法，得分1~3分的定义为低质量研究，得分4~7分的定义为高质量研究。由2名评价员根据统一的质量标准进行独立评估，如意见不一致则讨论解决。

1.4 统计学分析

采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。采用均数差(MD)、比值比(OR)及其95%置信区间(95% CI)作为研究合并的统计量；将提取的计量资料中每个研究计算后的MD、标准差以及试验组和对照组患者例数、计数资料中每个研究各结局指标发生例数以及试验组和对照组患者例数输入Review Manager 5.3软件进行Meta分析。研究间异质性分析采用Q检验，采用I2评估异质性的大小，若I2＞50%，认为研究结果存在高异质性，则采用随机效应模型合并统计量；若I2≤50%，认为异质性较小，采用固定效应模型合并统计量。采用Review Manager 5.3软件绘制漏斗图，采用Stata 12.0软件进行发表偏倚检验和敏感性分析。

2 结果 2.1 纳入研究的一般特征和质量评价

初筛获得文献647篇，采用EndnoteX6软件去除重复文献290篇，阅读文题与摘要后初步纳入62篇，阅读全文后最终纳入RCT22篇[9-30]，均为中文文献，无英文文献；根据Jadad量表修订版的标准，对纳入的RCT文献进行严格评价，纳入高质量研究1篇(Jadad评分4分)，纳入低质量研究21篇(Jadad评分1~3分)。纳入本研究的文献基本概况和质量评价情况见表 1。

表 1 纳入研究的基本情况和质量评价 Table 1 General information and quality assessment of included studies
Study Intervention N(T/C) Outcome Jadad score
T C
Li YF, et al[9] Sax+Det Asp 21/21 ①②③④⑤ 2
Li Y, et al[10] Sax+Asp Asp 44/40 ①②③④⑤ 2
Liu X, et al[11] Sax+Ins Ins 160/160 ①②③④⑤⑥ 3
Zhu F, et al[12] Sax+Ins Ins 42/43 ①②③④⑥ 2
Wang Y, et al[13] Sax+Nov Iso 32/32 ①②③④⑤⑥ 3
Huang HH, et al[14] Sax+Nov Nov 49/47 ①②③④⑤⑥ 2
Su M, et al[15] Sax+Lis Lis 20/20 ①②③④⑤⑥ 2
Zheng HP, et al[16] Sax+Nov Nov 43/43 ①②③④⑤⑥ 2
Xu N, et al[17] Sax+Nov Nov 35/35 ①②③④⑤ 2
OuDZ, et al[18] Sax+Ins Ins 45/45 ①②③ 3
Feng XJ, et al[19] Sax+Ins Ins 27/27 ①②③ 3
Zhang L, et al[20] Sax+Ins Ins 64/64 ①②③④⑤⑥ 2
Re B, et al[21] Sax+Ins Ins 40/40 ①②③④⑤⑥ 2
Huang XW, et al[22] Sax+Nov Nov 64/64 ④ 3
Song XF, et al[23] Sax+Ins Ins 49/49 ①② 2
Han KM, et al[24] Sax+Ins Ins 120/120 ①②④⑤ 2
Sun LY, et al[25] Sax+Det Gla 45/45 ④⑤ 2
Wang WF, et al[26] Sax+Nov Nov 36/36 ①②④⑤⑥ 2
Zhang HP, et al[27] Sax+Nov Nov 50/50 ④⑤ 3
Liu CM, et al[28] Sax+Ins Ins 36/36 ①②③④⑥ 3
Liu SJ, et al[29] Sax+Ins Ins 70/72 ①②③④⑤ 4
Yu HM, et al[30] Sax+Ins Ins 31/31 ①②③ 2
T: Treatment; C:Control; Sax:Saxagliptin; Ins: Insulin; Det: Inslin detemir; Asp: Insulin aspart; Nov: Novomix 30; Lis: Mixed protamine recombinant human insulin lispro; Iso: Isophane protamine biosynthetic human insulin; ①FBG; ② PBG; ③ HbA1c; ④ Total adverse reactions; ⑤ Hypoglycemia; ⑥Daily insulin dosage.
表选项
2.2 Meta分析 2.2.1 2组患者HbA1c水平

有16篇文献的16个RCT比较了采用沙格列汀联合胰岛素治疗(病例组)和单用胰岛素(对照组)治疗对于2型糖尿病患者HbA1c水平的影响。16个RCT中包括1 512例2型糖尿病患者(病例组757例，对照组755例)。异质性检验结果显示各研究间不存在异质性(I2=17%); 固定效应模型分析结果显示:在降低2型糖尿病患者HbA1c水平方面试验组优于对照组(MD=－0.86, 95%CI：-1.03~-0.68，P < 0.01)。见图 1。

图 1 2组患者治疗前后HbA1c水平森林图 Figure 1 Forest plot of HbA1c levels of patients in two groups before and after treatment
图选项
2.2.2 2组患者FBG水平

有19篇文献的19个RCT比较了采取沙格列汀联合胰岛素(病例组)和单用胰岛素(对照组)治疗对于2型糖尿病患者FBG水平的影响。19个RCT中包括1 922例2型糖尿病患者(病例组962例，对照组960例)。异质性检验结果显示各研究间不存在异质性(I2=23%)；固定效应模型分析结果显示：在降低2型糖尿病患者FBG水平方面试验组优于对照组(MD=－0.95, 95%CI：-1.22~ -0.67，P < 0.01)。见图 2。

图 2 2组患者治疗前后FBG水平森林图 Figure 2 Forest plot of FBG levels of patients in two groups before and after treatment
图选项
2.2.3 2组患者PBG水平

有19篇文献的19个RCT比较了采取沙格列汀联合胰岛素(病例组)和单用胰岛素(对照组)治疗对于2型糖尿病患者PBG水平的影响。19个RCT中包括1 922例2型糖尿病患者(病例组962例，对照组960例)。异质性检验结果显示：各研究间不存在异质性(I2=0%)；固定效应模型分析结果显示：在降低2型糖尿病患者PBG水平方面试验组优于对照组(MD=-1.28, 95%CI：-1.61~-0.91，P < 0.01)。见图 3。

图 3 2组患者治疗前后PBG水平森林图 Figure 3 Forest plot of PBG levels of patients in two groups before and after treatment
图选项
2.2.4 2组患者每日胰岛素用量

有9篇文献的9个RCT比较了采用沙格列汀联合胰岛素(病例组)和单用胰岛素(对照组)治疗对于2型糖尿病患者每日胰岛素用量的影响。9个RCT中包括957例2型糖尿病患者(病例组479例，对照组478例)。异质性检验结果显示：各研究间不存在异质性(I2=81%)；随机效应模型分析结果显示：在降低2型糖尿病患者每日胰岛素用量方面病例组优于对照组(MD=-18.47, 95%CI：-22.00~-14.95，P < 0.01)。见图 4。

图 4 2组患者治疗前后每日胰岛素用量森林图 Figure 4 Forest plot of daily insulin dosages of patients in two groups before and after treatment
图选项
2.2.5 2组患者总不良反应发生率

有18篇文献的18个RCT报道了采用沙格列汀联合胰岛素(病例组)和单用胰岛素(对照组)治疗2型糖尿病患者不良反应发生总数。18个RCT中包括1 934例2型糖尿病患者(病例组969例，对照组965例)。异质性检验结果显示各研究间不存在异质性(I2=16%)；固定效应模型分析结果显示：病例组患者的总不良反应发生率低于对照组(MD=0.38, 95%CI：0.28~ 0.52，P < 0.01)。见图 5。

图 5 2组患者总不良反应发生率森林图 Figure 5 Forest plot of total incidences of adverse reactions of patients in two groups before and after treatment
图选项
2.2.6 2组患者低血糖发生率

有16篇文献的16个RCT报道了采用沙格列汀联合胰岛素(病例组)和单用胰岛素(对照组)治疗2型糖尿病患者低血糖发生数。16个RCT中包括1 736例2型糖尿病患者(病例组869例，对照组867例)。异质性检验结果显示：各研究间不存在异质性(I2=0%)；固定效应模型分析结果显示：病例组患者的低血糖发生率低于对照组(MD=0.31, 95%CI：0.22~ 0.45，P < 0.01)。见图 6。

图 6 2组患者低血糖发生率森林图 Figure 6 Forest plot of incidences of hypoglycemia of patients in two groups before and after treatment
图选项
2.3 发表偏倚评估

根据沙格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病患者的PBG水平绘制漏斗图，结果显示：漏斗两侧分布基本对称(P=0.67)，提示存在发表偏倚可能性较小。见图 7。

图 7 治疗前后2型糖尿病患者PBG水平漏斗图 Figure 7 Funnel plot of PBG levels of patients with type 2 diabetes mellitus before and after treatment
图选项
2.4 敏感性分析

采用Stata 12.0统计软件，根据沙格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病患者的PBG水平，对该项指标纳入的文献采用逐一剔除纳入研究的方法进行敏感性分析，显示Meta分析结果稳定。见图 8。

图 8 治疗前后2型糖尿病患者PBG水平变化合并结果的敏感性分析 Figure 8 Sensitivity analysis on combined results of changes of PBG levels of patients with type 2 diabetes mellitus before and after treatment
图选项
3 讨论

本研究对沙格列汀的有效性进行了评价，结果显示：2型糖尿病患者分别使用沙格列汀联合胰岛素(病例组)和单纯胰岛素(对照组)治疗12周之后，在降低患者的HbA1c、FBG和PBG水平方面，病例组患者的效果均优于对照组；在减少每日胰岛素用量方面，病例组也优于对照组。沙格列汀作为一种强效、选择性抑制剂，可特异性延长内源性GLP-1和GIP，使胰岛素分泌水平增加、胰高血糖素释放减缓，因此应用沙格列汀可有效减少胰岛素用量，改善胰岛β细胞的功能[31]，使患者的胰岛功能得到最大程度恢复，这与本研究结果一致。但是对纳入研究的每日胰岛素用量进行异质性检验时发现，各研究间异质性较大(I2=81%)，分析可能是由于纳入的各研究对胰岛素使用情况的报道不一致，大部分文献[11-13, 19-24]未对胰岛素种类做明确说明。

此外，本研究还对沙格列汀的安全性进行了评价，在临床应用中该药的耐受性良好，对血压、心率和血脂的影响较小，其他各器官安全性问题较少。占美等[32]报道：应用沙格列汀联合治疗或单药治疗时的不良事件特征均相似，尤其是在联合应用中，沙格列汀和安慰剂的不良事件发生率相近。但本研究结果显示：病例组患者的总不良反应发生率和低血糖发生率低于对照组。本研究结果与占美等[32]研究结果不同的原因可能是：本研究纳入文献的干预措施是在应用胰岛素基础上联合应用沙格列汀，以往的研究中与沙格列汀联合治疗多为安慰剂或者其他降糖药物(如二甲双胍、噻唑烷二酮类等)，少见应用胰岛素，从而得出不良反应发生率接近的结果。本研究比较了沙格列汀联合胰岛素与单纯使用胰岛素治疗2型糖尿病患者的安全性，结果显示：沙格列汀联合胰岛素用于2型糖尿病治疗具有较好的安全性，为临床合理用药提供了可靠的循证医学证据。

本研究的局限性：Meta分析本身有一定的局限性，其结果的可靠性依赖于纳入文献的质量。本研究最终纳入的22篇文献均为中文，且高质量文献仅有1篇，大部分文献对于是否随机分配及是否采用了盲法未进行清楚描述，这对结果的可靠性产生了一定影响。另外，部分文献对于胰岛素的种类未做清楚说明，在一定程度上会导致各结果间存在异质性。

综上所述，与单用胰岛素比较，沙格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病能有效降低2型糖尿病患者的HbA1c、FPG和PBG水平，降低每日胰岛素用量，不增加发生低血糖以及不良反应的风险，是一种安全有效、可选择的治疗方案。但由于本研究纳入文献质量的局限，尚需更多高质量的随机双盲对照试验提供客观的证据。

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