1 引言

世界卫生组织(WHO)发布一系列有关疫苗和联合疫苗防护国际公共卫生有重大影响疾病的最新意见书，来指导成员国的公共卫生政策。这些意见书关注的是大规模免疫项目中疫苗的使用情况，总结概述了疫苗及可预防疾病必不可少的背景资料和当前WHO关于全球疫苗使用情况的意见。

意见书经外部专家和WHO工作人员进行回顾，通过WHO免疫专家咨询顾问组(SAGE)批准。SAGE批准是建立在系统评估各类证据的基础上。意见书主要供各国公共卫生官员和免疫项目管理人员使用，也可以提供给感兴趣的国际财政机构、免疫顾问组、疫苗制造商、医学社区、科学媒体或者一般公众使用。

目前WHO关于黄热病疫苗使用的意见书是2013年WHO发布的关于黄热病疫苗和预防接种意见书，内容没有变化。本意见书是对2013年意见书的补充，主要内容是在全球储备的黄热病疫苗数量不足、供应不上的情况下，如何开展小剂量黄热病疫苗的预防接种。2016年10月SAGE已经讨论了关于小剂量黄热病疫苗使用的建议。

2 背景

2016年中非发生黄热病大暴发，黄热病疫苗需求量急剧上升，用完了全球黄热病疫苗储备，全球黄热病高危地区人群的免疫存在风险。为了满足高危地区人群疫苗接种需求、预防黄热病在城市的大暴发或者国际蔓延，WHO讨论了黄热病疫苗小剂量接种问题，最终形成了独特的方案。本方案的理论基础是每剂量不少于WHO推荐的1 000国际单位(IU)，而黄热病疫苗标准剂量通常比WHO推荐的标准高很多倍。作为一种节约剂量战略，WHO黄热病疫苗小剂量能够达到黄热病疫苗标准剂量同等的安全性、免疫原性和有效性。

有少量研究评估了黄热病疫苗小剂量的安全性和免疫原性，最相关的是一项在6种不同剂量皮下注射一种黄热病疫苗的研究：全效力剂量为27 476(IU)，分别稀释到10 447、3 013、587、158和31(IU)，在749名成年男性中进行接种。接种30 d后，血清阳转率在剂量587 IU组(97%~99%)及以上组较高，接种10个月后，除了最低剂量组(31 IU)外，其他组都能检测到血清抗体阳转率＞97%。本研究表明，对于一种黄热病疫苗来说，较低剂量的黄热病疫苗与标准剂量疫苗的效力相当，体液免疫反应在587 IU组以上相同，而其他检测的免疫学和病毒学参数在3 013 IU组以上一样。未与疫苗有关的严重有害事件报告。研究样本量不够大，无法发现特殊的严重有害事件。疫苗接种后0~10 d出现了一些局部和全身的有害事件(疼痛、充血、水肿、头痛、恶心、疲劳、关节痛、出疹和瘙痒等)，除了高剂量组疼痛较多外，其他不良反应在各剂量组间没有差别。

2016年中期，刚果发生黄热病大暴发，第一次在现场按照黄热病疫苗小剂量实施预防接种。因为全球黄热病疫苗供应受限，为了确保整个金沙萨大城市人群安全，需要开展大规模预防接种，采取了黄热病疫苗小剂量接种策略。790万年龄＞2岁的人群用0.1 ml注射器皮下注射接种了黄热病疫苗(1/5标准剂量，高于WHO要求的最低线)。虽然疫苗瓶被注射器抽取了5次，但是没有发现泄露和破损，估计损耗率为3.2%(范围0.3%~8.8%)。接种小剂量疫苗被公众接受，没有出现群众拒绝现象。金沙萨有害事件监测系统没有监测到与小剂量疫苗接种有关的不良反应。

3 WHO的建议

最近全球黄热病暴发疫情突出表明了按照WHO预防控制黄热病暴发的EYE战略加强常规黄热病疫苗免疫项目和开展大规模预防接种运动的极端重要性。

当全球黄热病疫苗储备能力不足时，可以在暴发疫情处置中使用黄热病疫苗小剂量接种措施。这个策略只能短期使用，不能代替常规免疫服务。

小剂量疫苗管理可以不用标签，优先选择有皮下或肌肉注射的免疫原性和安全性数据的疫苗作为小剂量接种疫苗。一旦黄热病疫苗供应量满足疫情防控需要，就改用接种标准剂量的黄热病疫苗。

根据获得的临床数据，疫苗最小剂量优先选择3 000 IU/份，不少于1 000 IU/份，每份接种容量不少于0.1 ml，否则实际接种有困难。疫苗应根据厂家规格说明书进行重组复原，不应稀释。综合考虑疫苗产量和规格，国家确定适当剂量(标准剂量的1/2或者1/5)作为小剂量疫苗来使用。根据容量不同，小剂量疫苗可以使用自毁注射器(0.25 ml或者0.1 ml)进行皮下或者肌肉注射。重组复原后的黄热病疫苗高温下不稳定，必须始终保持在2~8 ℃保存，按照WHO的小瓶开启规定，6 h后必须废弃。为了避免分装小瓶污染的危险性，小剂量疫苗实施中不应使用大于10个标准剂量0.5 ml的多剂量疫苗瓶。为了确保政府、医学专业人员和一般社区群众接受小剂量疫苗预防接种，事先应该做好信息沟通、解释工作。

特殊的亚人群，例如年龄＜2岁幼儿、孕妇和HIV感染者优先接种标准剂量疫苗。已经获得的临床试验数据和在金沙萨的小剂量疫苗预防接种表明，接种小剂量疫苗后不需要再次接种。小剂量疫苗的免疫原性、免疫持续时间和免疫失败监测需要正式确认。国际卫生条例目前不允许接种小剂量黄热病疫苗，对国际旅行者需要接种标准的完全剂量，一直到获得小剂量黄热病疫苗的长期保护作用为止。

有一项WHO批准、在特定人口和地区开展的皮下接种小剂量疫苗的研究正在进行。需要加强研究，一旦缺乏黄热病疫苗，如何更灵活地接种小剂量疫苗。所有WHO批准的4种黄热病疫苗都需要开展不同种族、不同年龄、不同黄热病暴露风险特定条件下短期、实用的小剂量疫苗预防接种免疫效果现场研究。特别重要的是需要研究国际卫生条例规定的国际旅行者接种小剂量疫苗后的长期保护作用以及是否需要重复接种。当接种小剂量疫苗时需要现场评估安全性和免疫效果，包括是否会发生与黄热病疫苗相关的神经病学和亲内脏疾病的鉴别评估。需要开展合适的病例调查，区别野生病毒和疫苗株病毒引起的疾病。小剂量疫苗预防接种需要详细记录个人信息、登记造册，目的是监测安全性和免疫效果。最新开展的一些研究已经在关注这些问题了。

关于黄热病疫苗预防接种的其他预防措施和建议可以参考2013年WHO发布的黄热病疫苗预防接种意见书。

[浙江省疾病预防控制中心  龚震宇  摘译自WER 2017，92(25)：345-349  龚训良  审校]

作者贡献:

龚震宇  ORCID：0000-0002-3650-5399

龚震宇：翻译

龚训良：审校