近年来，随着孕产妇死亡率和儿童死亡率的逐步降低，出生缺陷日益成为突出的公共卫生问题。中国出生缺陷总发生率约为5.6%，每年临床明显可见的出生缺陷约25万例。感染是引发出生缺陷的重要原因之一，尤其是2016年，寨卡病毒(Zika virus)相关的小脑畸形和神经系统功能障碍被世界卫生组织(WHO)确定为需要全球关注的突发公共卫生事件，引起了全世界的关注。这些病原体可以穿越胎盘屏障，引起小脑畸形、生长和智力发育迟缓、心脏疾病、听力丧失和/或视力缺失等先天缺陷^[1-3]。通常母亲在妊娠前3个月感染具有致畸特征的病原体易导致胎儿流产，孕8周内感染对胎儿相关的损害最严重，而孕17周后感染引发出生缺陷的风险和严重程度都显著降低^[4]，采取妥善的预防措施，可以显著降低出生缺陷发生的风险。本研究对主要的致畸病毒性病原体宫内感染对胎儿及新生儿生长发育的影响以及相应的预防控制措施进行综述。

RuV属披膜病毒科风疹病毒属，为球形有包膜的单股正链RNA病毒，病毒基因组约为10 kb，5′端具有帽子结构，3′端具有PolyA尾，基因组分为2个读码框，分别编码非结构蛋白和结构蛋白。RuV只有一个血清型，但至少可分为10个基因型。人是唯一的宿主，通过飞沫和直接接触患者而感染，在鼻咽部和淋巴结复制，感染后5~7 d可出现病毒血症。

RuV感染宿主细胞主要通过病毒的2个包膜糖蛋白E1和E2与细胞表面受体结合介导。E1和E2在病毒的包膜表面装配成异源二聚体，具有融合蛋白的功能，与受体结合后，E1蛋白三聚体可直接插入宿主细胞浆膜脂双层结构，促使RuV内吞，随着内吞小泡内pH降低和Ca²⁺依赖的E1三聚体结构改变，内吞小泡成熟，病毒基因组释放进入细胞^[5]。研究证明，Ⅰ型膜蛋白髓磷脂寡突胶质细胞糖蛋白是RuV E1蛋白的受体^[6]，籍此RuV可感染正在发育的大脑寡突胶质细胞。磷脂寡突胶质细胞糖蛋白在中枢神经系统细胞表面高度表达，但在外周上皮和淋巴细胞表达水平明显降低。体外研究显示，RuV感染可抑制人胚胎间质细胞的正常生长和分化^[7]，病毒RNA依赖的RNA聚合酶(P90) 可通过结合和抑制Cytron-K激酶破坏肌动蛋白细胞骨架的形成^[8]，导致体外培养的鼠胚胎神经和视网膜细胞复制停滞和凋亡^[9]。此外，干扰素等细胞因子也可能参与RuV的致病作用^[10]。关于先天性风疹综合征(Congenital rubella syndrome，CRS)后果，不同研究人员发表的流行病学数据略有不同，除了出生时可见的后果之外，许多严重的临床表现往往在出生几年后显现。最常见的主要包括先天性白内障(97%)、内耳异常(74%)、小脑畸形(68%)、先天性心脏缺陷(58%)、智力迟缓(42%)、患者中还可见相关的中枢神经系统和多器官疾病(88%)^[11-12]。如果母亲感染发生在孕期前3个月，则CRS发生率为80%~90%。如果感染发生在孕期3个月以后，则胎儿宫内发展严重的CRS的概率显著降低^[1]。

风疹具有高度传染性，皮疹出现前1周和出现后4 d传染性强。患CRS婴儿出生后咽部分泌物和尿液中携带有大量的病毒，排毒时间可长达数月，对接触者具有传染性。自然感染后，风疹的免疫力通常是持久和长期的，接种后免疫力可长期或终生存在，但取决于与地方性流行的病例接触后情况。婴儿从母体出生后获得的免疫力可达6~9个月，时间的长短取决于胎传抗体量。几乎所有患CRS的婴儿出生6个月内风疹的IgM抗体均为阳性，60%的患儿在6~12月龄期间IgM抗体阳性。可在CRS婴儿的咽拭和尿液中分离病毒，也可从3岁以下儿童白内障外科手术的抽吸物中分离病毒。

风疹的预防主要应针对孕期的妇女，预防下一代的出生缺陷上。WHO建议可采纳2种策略预防CRS发生：(1) 单纯预防CRS，通过对女性青少年或育龄期妇女的免疫接种实现。(2) 消除风疹和CRS，通过全球婴儿的免疫接种和确保育龄期妇女获得有效免疫。为提高效果，男性也应进行预防接种。理论上，怀孕期间应避免使用风疹疫苗。如果计划怀孕，在风疹疫苗接种后应间隔1个月。有免疫缺陷或使用免疫抑制剂治疗者不能接种风疹疫苗。怀孕早期暴露后给予的免疫球蛋白(IG)虽不能避免感染或病毒血症，但能减轻症状。

CMV为有包膜双链DNA病毒，属疱疹病毒科，β疱疹病毒亚科，也称为人疱疹病毒5型(human herpesvirus 5，HHV-5)，可分为4个基因型和多个株，各基因型和株之间存在抗原交叉反应。人是目前已知的人CMV仅有的宿主，多种动物中发现的病毒不会感染人。

CMV包膜由12种糖蛋白组成，成分复杂，造成了CMV细胞表面受体的广谱性，首次感染后很快即可达到全身性分布^[13]。CMV糖蛋白gB和异源二聚体gM/gN与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycans，HSPGs)具有较高亲和力，这种蛋白广泛分布于大多数细胞的表面^[14-15]。另外，CMV还可结合表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、β₁整合素辅助受体等，可促进病毒接近宿主细胞膜，CMV进入细胞是通过病毒包膜糖蛋白gH/gL/gO和gB介导的膜融合实现的。

人感染CMV十分普遍，症状不典型，严重程度与年龄和免疫状态有关，免疫机能正常的成年人多无临床症状，可形成终生潜伏性感染。胎儿宫内感染，可出现严重的症状和体征，特别是中枢神经系统和肝脏，可出现嗜睡、惊厥、黄胆、瘀点、紫癜、肝脾肿大、脉络膜视网膜炎、大脑钙化和肺部炎症浸润，可造成胎儿死亡，存活者表现出智力迟钝、小头畸形、运动残疾、视力缺陷、听力损害和慢性肝病，严重感染婴儿病死率高^[16-18]。先天CMV感染引发的神经系统影像学改变成度与感染时所处孕期有关。无脑回畸形包括脑皮层薄、白质体积极度变小、髓鞘化延迟、小脑小和侧脑室变大等都与孕期18周内感染CMV有关，而先天感染CMV影像学检查表现较正常的病例多为妊娠后3个月感染^[19-20]。CMV感染胎盘绒毛相关的滋养层细胞的祖细胞，通过上调单核细胞趋化因子、肿瘤坏死因子等促炎因子的水平，使羊水中Th1与Th2型细胞因子比例平衡偏向Th1^[21-22]。这些改变可能直接造成胎盘形成缺陷和先天异常，CMV跨越胎盘屏障感染胎儿是通过Fc受体介导IgG胞转作用实现的^[23]。但CMV感染细胞滋养层细胞也需要病毒能够在子宫内皮细胞中复制^[24-25]。

原发感染后，CMV可经由尿液、唾液、母乳、宫颈分泌物和精液排出并持续数月，可持续性地或时断时续地长达几年。新生儿感染后，病毒排出可达5~6年。成年人病毒排出持续时间稍短，但可作为隐性感染而持续存在。CMV主要通过黏膜直接暴露于感染的组织、分泌物和排泄物而感染。胎儿宫内感染或由于母体的原发感染或母体潜伏感染的激活而导致。孕期原发感染CMV发生垂直传播的风险(32.0%)远高于隐性感染再激活的母亲(1.4%)^[26]。出生后的感染更常发生于分娩过程中，分娩时宫颈感染是新生儿感染的主要方式。病毒可通过母乳传给婴儿，除了代哺乳母亲造成血清阴性新生儿感染而发病外，一般母乳传播不会引起发病。无症状者可出现病毒血症，病毒可通过输血传播。性传播普遍。新生儿出生时有0.3%~1.0%发生CMV感染，是先天性感染中最常见的感染。宫内感染中约90.0%~95.0%为隐性感染，15.0%~25.0%最终发展为不同程度的感觉神经障碍。

新生儿感染确诊的实验室检测方法是病毒分离(通常从尿液中分离)与PCR检测。CMV-IgM抗体检测阳性也有助于诊断。成年人多为无症状感染或潜伏感染的激活，诊断困难，宜采取多种诊断方法。病毒分离、抗原检测、基因组DNA检测或原位杂交等方法可用于器官、血液、呼吸分泌物或尿液中病毒的检测。血清学检测特异IgM抗体或急性期与恢复期双份标本抗体滴度有4倍及以上升高可确诊。

HSV属于疱疹病毒科，a－疱疹病毒亚科，HSV属成员。HSV分为1型和2型，侵入部位不同，临床表现不同。可感染生殖道和口腔黏膜，导致病变。病毒包膜蛋白包含多种糖蛋白，可与多种细胞表面受体结合^[27]。HSV进入宿主细胞需要病毒糖蛋白，主要是糖蛋白D(gD)结合于细胞表面的硫酸乙酰肝素、疱疹病毒侵入介质受体(herpes virus entry mediator，HVEM)、连接素2(nectin-2) 或连接素1 (nectin-1)。HSV通过膜融合或内吞的方式进入细胞^[27]，HSV感染神经元细胞是通过连接素-1受体实现，可形成潜伏感染，在脑部免疫特权部位长期潜伏^[28]，少数情况下可引发脑炎症状^[29]。

HSV感染胎盘相关细胞可诱导胎盘组织炎症和坏死^[30]，但HSV跨越胎盘屏障由母亲感染胎儿并不常见^[31]。因为胎盘外层细胞不表达HVEM、连接素1或2等分子^[32]。先天性HSV感染的主要风险在于孕妇首次或原发感染HSV，因此鉴别孕妇原发感染的风险(血清中HSV-2或HSV-1和HSV-2型特异性抗体阴性)十分重要。原发或首次感染发生在孕期前3个月往往可引起胎儿自然流产或严重病理改变，包括多器官衰竭、肝坏死、脑炎、小脑畸形、脑水肿、脉络膜视网膜炎和皮肤病变等^[33]。先天性HSV感染与围生期感染不同，增加了症状的严重性^[1]。孕妇原发或首次感染发生在孕期后3个月，垂直传播感染胎儿的可能性为30.0%~50.0%，而反复感染HSV的孕妇垂直传播感染胎儿的可能性为3.0%或更低^[34]，提示母体的抗体对新生儿出生时感染具有保护作用。新生儿HSV-2感染多发生于生产过程中，HSV-1感染多发生在出生后的第1年，与约40.0%的婴儿死亡率相关。采用阿昔洛维等抗HSV药物对新生儿进行治疗，可控制病毒的感染，但可能对儿童的健康带来风险^[34]。

接触携带者唾液是HSV-1最重要的传播方式。HSV-2主要通过性接触传播。1型和2型都可通过口-生殖器、口-肛门或肛门-生殖器接触而传播到不同部位。新生儿的感染常为经产道传播，宫内或产后感染相对较少。病毒感染后潜伏期一般为2~12 d。原发性口腔炎或生殖器损害出现后的2~7周内，可分离HSV。原发和复发感染都可能无症状。无论有无临床表现，黏膜可持续多年、甚至终生间歇性的排出HSV。复发感染传染性比原发感染传染性持续时间短，通常5 d后分离不到病毒。

实验室诊断可采用细胞学变化(组织碎屑或活检组织切片中的多核巨细胞核中含核内包涵体)进行诊断，但确诊须用从口、生殖器病变部位或脑炎脑活检组织中检出抗原、分离到病毒，或在病变部位或脑脊液中检出HSV的DNA。各种血清学检测双份血清样本，抗体水平有4倍及以上升高可明确原发感染。疱疹病毒特异性IgM抗体，可提示原发感染但不能确诊。

VZV是有包膜的双链DNA病毒，属疱疹病毒科a－疱疹病毒亚科，人类是唯一的储存宿主。VZV能够引发脑炎，也可在脑部形成长期潜伏感染^{[29, 35]}。VZV包膜糖蛋白gE在病毒感染侵入细胞过程中发挥关键作用，gE结合细胞表面胰岛素降解酶(insulin-degrading enzyme，IDE)受体，利用硫酸乙酰肝素促进病毒感染宿主细胞^[36]。

水痘是最易传播的传染病之一，尤其是在出疹的早期，暴露于水痘的80%~90%易感者可感染；带状疱疹的传播率较低(水痘血清检测阴性的带状疱疹患者接触者，可患水痘)。病毒可通过直接接触传播，如水痘患者飞沫、水痘和带状疱疹患者水疱液或呼吸道分泌物的空气传播；也可经间接接触被感染者水疱和黏膜分泌物污染的物品而感染。潜伏期为2~3周，一般14~16 d。传染期多为出疹前5 d(一般为1~2 d)到所有皮损结痂(5 d)为止。未感染水痘的人群普遍对水痘易感，通常成年人患者的症状比儿童重。未免疫母亲的新生儿和白血病患者患水痘，病情较重、病程长，甚至死亡。先天感染VZV，新生儿病死率高，可达30%。孕期前6个月VZV原发感染占宫内感染的25%。12%的宫内感染可以导致出生缺陷，包括肢体发育不全、小脑畸形、脑积水、智力迟钝和白内障等^[2]。出生后5~10 d的婴儿患水痘，与那些母亲分娩前5 d或分娩后2 d内患水痘的新生儿一样，易发展成严重的全身性水痘。在有效的抗病毒药物使用前，新生儿病死率达30%。

水痘减毒活疫苗已经获得了使用许可，育龄期非妊娠妇女可接种疫苗，进行免疫预防，与患者密切接触后96 h内，接种水痘带状疱疹免疫球蛋白(VZIG)，可以预防发病或减轻病情，分娩前5 d或分娩后2 d内患水痘母亲所生的新生儿可接种。尚无证据显示孕妇接种VZIG能成功预防胎儿先天畸形，但能减轻孕妇水痘病情的严重程度。实验室检测，如电镜检测病毒、细胞培养分离病毒、FA检测病毒抗原、PCR检测病毒DNA、血清检测等，并非常规必须开展的，但可用于疑难病例的诊断和流行病学研究。

ZIKV主要通过伊蚊传播，埃及伊蚊为ZIKV主要传播媒介，白纹伊蚊、非洲伊蚊、黄头伊蚊等多种伊蚊属蚊虫也可以传播该病毒。病毒还可经血液、性传播^[37]。可在患者血液、尿液、唾液、痰液、精液和乳汁中检出病毒RNA^[38]，从精液中分离到的病毒RNA水平远高于血液，可能病毒更优先在睾丸中复制^[39]。虽然平均排毒时间尚未确定，但已发现发病188 d后的患者精液中仍可检出病毒核酸。约20%的ZIKV感染者出现临床症状，一般较轻，死亡病例罕见，是一种自限性的非致命性的感染。ZIKV感染相关的运动轴索神经病吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)发病高峰多出现在病毒病流行5~9周之后，提示发病可能是由自身免疫介导的而不是由病毒感染直接引发的^[40]。

ZIKV可穿过胎盘屏障感染胎儿或生产过程中由处于病毒血症期的母亲传播给婴儿^[41-42]。目前实验室确诊的手段主要是基于RT-PCR技术的核酸检测方法，由于与其他虫媒病毒存在较强的抗体交叉反应，血清学快速检测技术的研发十分困难。ZIKV急性感染可诱导较高水平的与登革病毒和基孔肯雅病毒存在交叉反应的IgG抗体^[43-44]，需比较中和抗体水平才能确诊。

胎儿感染ZIKV的症状和宫内感染其他病毒引发的先天畸形相似，但更严重，包括小头畸形、面部比例失调、肌张力增高或痉挛、反射亢进和激惹等症状。神经系统影像学检查可见异常，包括粗而杂乱的钙化灶，主要累及皮层下到皮层的过度区和基底节，继发于脑组织缺失引发的巨脑室和无脑回等^[45-49]，泌尿生殖系统、心脏和消化系统也可受累^[50]。孕期感染ZIKV出现出生缺陷的概率约为29%^[51]。体外研究显示ZIKV可感染人多功能干细胞衍生的神经前体细胞、人神经球和脑细胞，导致细胞复制周期相关的通路失调，增加细胞死亡^[52-54]。

ZIKV跨越胎盘屏障感染胎儿组织或感染胎盘，均可导致病毒在胎儿体内播散，感染发育中的大脑。感染胎盘和由此产生的炎症反应可能会间接改变神经发育。母体抗原特异性免疫球蛋白穿胞运输或可直接损害胎儿的大脑，引起ZIKV相关GBS，无需病毒在神经组织复制^[55-57]。ZIKV转运和感染发育中的胎儿大脑，可能以游离的病毒颗粒形式或以病毒和非中和性抗体结合成复合物的形式，或通过受感染Hofbauer等迁移细胞形式实现^[58-59]。ZIKV结合神经组织细胞，激活的TLR-3 (toll-like receptor，TLR)可能直接诱发损伤，无需病毒复制^[54]。ZIKV感染胎盘，触发释放炎性反应相关因子，可间接导致胎儿的中枢神经系统损伤^[60-62]。ZIKV跨越胎盘屏障感染胎儿可能利用母体抗体转运至羊水和发育中胎儿的单向转运途径^[63-64]。已有报道，登革病毒和ZIKV具有抗体介导的感染增强效应，共同流行的黄病毒诱导的抗体之间的高度交叉反应，可能通过树突细胞转运或非中和性抗体包被的病毒颗粒直接的跨胞转运的方式，增强ZIKV宫内感染^[65]。

ZIKV致畸作用最强的窗口期是孕期前3个月，而母体IgG跨越胎盘屏障往往是在孕期第16周后开始^[66]，此时，病毒往往已被清除。胎儿脑脊液中IgG水平高于新生儿和成年人^[67]，提示胎儿未完全发育的血脑屏障允许处于发育中的中枢神经系统富集IgG抗体，或可用于解释ZIKV特异性感染胎儿脑组织而不是其他的组织。在孕期7~9个月时，胎儿的血脑屏障可以完全排除IgG抗体转运，这个时期感染ZIKV，致死性神经病变的发生率明显降低。怀孕4~9个月后感染ZIKV，可以发现胎儿生长迟缓，病毒可能通过感染胎盘组织而不是胎儿组织发挥致畸作用。另一种可能的方式是，ZIKV通过感染母体细胞，如树突细胞等，跨越胎盘屏障，感染胎儿，可在孕期的任何阶段发生^[58-59]。感染的可移动的母体细胞也可能通过释放炎症后细胞因子导致胎儿神经病变^[54]。

还有其他能够致畸的重要病毒性病原体存在，关于这些病原导致的致畸作用和神经病变文献很多，由于篇幅限制不一一赘述。这些病原体虽然源自不同科属，其致畸机制仍具有一些共同的特征，或通过感染胎盘或通过感染胎儿特异性组织或通过诱发的炎症后细胞因子释放而引发的病理性改变。进一步加强细胞表面受体和胎盘通透性方面的研究，有助于可供孕妇使用的预防性和治疗性药物研发，为出生缺陷的防治提供新的手段。

作者贡献:

ORCID：0000-0002-8548-2111

卢慧：文章撰写