登革热(dengue fever，DF)是由登革病毒(dengue virus，DENV)引起的一类以发热、关节痛和皮疹为主要特征的蚊媒传染病，主要流行于热带和亚热带地区^[1]。目前世界上约25亿～30亿人受其威胁，每年约新增1亿感染病例，约50万重症登革热患者需要住院治疗，对人类健康和社会经济造成巨大冲击^[2]。重症登革热病死率较高，其发生机制复杂，尚未完全清楚^[2]。

蠕虫病是我国常见寄生虫病，主要由肝吸虫、蛲虫、蛔虫和钩虫等引起。肝吸虫是一种食源性寄生虫，中国约有1 500万人感染，感染率从1993年起逐年上升，2009年国际癌症研究机构把肝吸虫归类为第Ⅰ类生物性致癌因子^[3]。蛲虫可引起蛲虫病，是儿童常见的寄生虫病，具有家庭聚集性^[4]。中国人群平均感染率为26.36%，个别地区高达79.83%^[5]。蛔虫是人体内最常见的寄生虫之一，目前全世界218个国家和地区中，153个有蛔虫病流行，全世界约有14.72亿人感染蛔虫^[6]。钩虫主要有十二指肠钩虫和美洲钩虫两类。尽管中国的钩虫感染率从2006年的8.88%下降到2013年的2.04%，但高感染地区依然存在^[7]。

本研究分别介绍登革病毒和蠕虫的感染免疫机制，以探讨二者之间可能存在的相互关系。

1 登革病毒感染免疫机制

登革病毒感染免疫机制及相关动物模型均有较大进展^[8]。关于重症登革热的发生机制，主要有三种假说：抗体依赖性病毒感染增强作用(antibody-dependent enhancement of virus infection，ADE)、病毒变异产生强毒株或强毒基因型感染、交叉反应性T细胞介导的免疫病理损伤。人类白细胞抗原多态性、基础免疫状态和种族等因素也可能与重症登革热发生有关^[9]。

有研究发现，登革病毒隐性感染人群和患者相比，细胞因子表达谱和IgG亚型丰度存在差别^[10]。隐性感染者体液免疫应答类型以Th1型为主，产生的抗体主要是低细胞亲和力的IgG2，具有很强的同型和异型登革病毒的中和能力，不具有ADE能力，可长期存在血浆中，对再次感染具有保护作用^[11]；患者体液免疫应答的类型以Th2型为主^[12]，主要产生高细胞亲和力抗体IgG1^[13]。亲细胞性抗体亚类，可通过其Fc端与靶细胞膜上的受体结合，介导病毒对靶细胞的入侵，既可介导登革病毒的清除，也可促进登革病毒的感染，取决于其Fc受体(FcγR)类型和表达这类受体的细胞类型和功能状态^[14]。

人FcγR有3种类型，分别为FcγRⅠ、FcγRⅡ和FcγRⅢ^[15]。有的靶细胞作为效应细胞，如单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和经典途径激活的巨噬细胞(M1)能分泌IFN-γ，诱导细胞膜上 FcγRⅠ的表达，促进吞噬功能并破坏病毒的感染性^[13]。IgG1是对3种FcγR亲和力最强的亚类，促进FcγRⅠ表达的吞噬细胞摄取免疫复合物，通过呼吸爆发，杀死病原体；M1巨噬细胞表面有IgG1的低亲和力抗体受体FcγRⅢ，能结合病毒－IgG1免疫复合物，诱导IL-10产生和分泌，下调FcγRⅠ的表达，使M1向M2转变，能支持病毒的复制和扩增，增强病毒的感染，产生ADE。这一机制可能在登革热病程中发挥了关键的调节作用^[16-18]。

此外，M1向M2转变后，可进一步释放IL-10、TGF-β，抑制Th1应答和细胞免疫，上调巨噬细胞表面甘露糖受体(mannose receptor，MR)的表达。登革病毒可通过M2巨噬细胞表面的MR直接入侵细胞，促进病毒的感染和在M2巨噬细胞内的复制^[19]。由于高亲和力FcγRⅠ表达下调，当病毒血症消失后，游离的IgG1 不能通过低亲和力的FcγRⅡ和FcγRⅠ来清除，能在血清中维持较长时间，当再次感染同型或异型登革病毒时，就会产生ADE。

靶细胞表面的FcγRⅢ、FcγRⅡB和MR的表达都受Th2细胞因子影响而上调^[20]。在登革热/登革出血热/登革休克综合征患者中，IL-4、IL-13、IL-10和TGF-β水平升高^[21]，促使B细胞产生和分泌IgG1。对Th2应答占优势的感染者，无论是初次感染还是同一血清型再次感染，都会产生ADE^[22]。因此，ADE效应的本质，可能是亲细胞性IgG1介导免疫复合物感染所致。

2 常见蠕虫免疫机制研究

Th1型细胞主要表达IL-2、IFN-γ和TNF-α，可以增强杀伤细胞的毒性作用，Th2型细胞主要表达IL-4、IL-5和IL-10，促进抗体产生^[23]。不同的Th1/Th2优势应答类型在感染性疾病的发生、发展与转归中起着重要的作用^[24]。

李妍等^[25]动态观察不同品系小鼠感染肝吸虫结果显示：3个不同品系小鼠血清IgG均于感染后第4～8周升高，约在第10周达到高峰，此后下降并维持至观察结束的第12周；IgG1/IgG2a比值感染后逐渐增高，并持续至第12周。以表达IL-4、IL-5、IL-6和IL-10为主的Th2型细胞，可以促进肥大细胞和嗜酸性粒细胞的增殖和分化，抑制单核因子产生，刺激B细胞分化、增殖和抗体产生，介导体液免疫应答，诱导IgG1产生。戴其锋等^[26]动态观察了感染肝吸虫后小鼠血清总IgG水平和IgG1/IgG2比值，发现两者均随时间推移逐渐增大，4周前总IgG水平和IgG1/IgG2比值均较低，之后比值增大，表明感染肝吸虫后免疫应答由Th1向Th2转变^[25]。肝吸虫感染早期以Th1细胞介导免疫反应为主，中后期转变为Th2细胞介导的免疫反应为主，分泌非特异性细胞因子如IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，限制机体的免疫反应，诱导产生IgG1。机体受蛲虫感染后，调节性T细胞(分泌IL-10的适应性调节T细胞和天然调节性T细胞)数量升高，而不是Th1、Th2细胞增加^[27]。

在蛔虫宿主的血液及其他体液中，可检出抗体，主要是IgE，极少量为IgG1。重复感染时IgM抗体占优势，以后才被IgE、IgG1及IgA取代^[28]。以动物实验研究保护性反应机制发现IgM起了很大作用，但其作用时间不长，而IgG1、IgG2抗体可直接影响移行中幼虫，此外，增强巨噬细胞的吞噬活性，结合补体，加强嗜酸性粒细胞、中粒细胞对蛔蚴表膜的黏附，中性粒细胞脱颗粒，导致蛔蚴氧化酶损伤及虫体的杀灭^[29]。

已有的研究表明，嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞等细胞是抗钩虫感染免疫的重要效应细胞^[30-32]。特异性抗体的产生刺激肥大细胞、嗜酸性粒细胞参与抗感染过程也能减轻钩虫感染的作用^[33]。感染钩虫后，CD⁺₄T细胞首先被激活增殖，产生IL-4、IL-5为主的Th2细胞因子，B细胞增殖分化，产生IgG等抗体，与嗜酸性粒细胞协同发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)效应，杀灭钩虫^[34]。

Palmer等^[35]研究美洲钩虫同种型特异反应与年龄、性别和感染状态之间的关系。调查对象为津巴布韦Kariba地区Charara的120人，用ELISA法测定IgA、IgE、IgM及IgG亚类。结果显示，同种型反应中，钩虫感染者IgG均增高，其中总IgG、IgG2、IgG4及IgE应答与EPG及驱虫数呈正相关，而IgG4更与感染水平密切相关。

寄生虫感染人体引起的免疫应答机制复杂，先前的研究表明人体受寄生虫感染过程中，寄生虫可以导致免疫反应和免疫逃避，相关的免疫平衡很复杂，其中既有寄生虫主动积极地分泌一些物质比如IgG-FcγR进行抗体分泌^[36]，也有T细胞和B细胞的调节，还有一些非特异性免疫物质的产生。而每种寄生虫对人体免疫系统的影响不一致(图 1)。

3 登革病毒和蠕虫感染免疫间可能存在的关联

通过上述登革病毒和蠕虫感染免疫及感染免疫相关机制的综述，二者之间可能存在关联(图 2)。蠕虫感染后，可通过经典途径激活巨噬细胞(M1)分泌Th1型细胞因子IFN-γ，此时若感染登革病毒，IFN-γ可诱导吞噬细胞膜上IgG高亲和力受体 FcγRⅠ的表达，促进吞噬功能并破坏病毒的感染性^[13]，促进病毒清除。如果蠕虫感染迁延成慢性感染，如肝吸虫慢性感染时，主要以Th2型应答为主，主要表达IL-4、IL-10等Th2型细胞因子，诱导产生FcγR高亲和力抗体亚类IgG1^[25]和M1细胞表面低亲和力受体FcγRⅢ，感染登革病毒后，IgG1可与登革病毒结合成病毒－IgG1免疫复合物，结合于M1巨噬细胞表面的FcγRⅢ，诱导IL-10产生和分泌，下调FcγRⅠ的表达，使M1向M2转变，能支持病毒的复制和扩增，增强病毒的感染，产生ADE^[16-18]，登革病毒感染者倾向于发展成重症登革热。同时，FcγRⅠ的表达下调，不能促进吞噬细胞的吞噬功能和破坏病毒的感染能力，从而降低了细胞的清除能力，蠕虫感染后的免疫抑制状态也不利于病毒清除，从而加重病情。

此外，高Th2细胞因子水平可上调M2细胞上MR，登革病毒包膜糖蛋白糖链末端含有甘露糖，可以通过巨噬细胞表面的MR直接入侵，促进病毒的感染和在M2巨噬细胞内的复制。由于高亲和力FcγRⅠ 受体表达下调，当病毒血症消失后，游离的IgG1 不能通过低亲和力的FcγRⅡ 和FcγRⅢ 来清除，能在血清中维持较长时间，当再次感染同型或异型登革病毒时，就会产生ADE，登革病毒感染者倾向于发展成重症登革热。

登革病毒感染发病可能与宿主感染时Th2为主的基础免疫状态有关。多种因素可引起宿主免疫应答向Th2 极化，常见的原因之一是蠕虫慢性感染^[37]。有研究人员利用犬蛔虫和马蛔虫的提取物处理体外培养的小鼠腹腔巨噬细胞，可以显著促进登革病毒对巨噬细胞感染，细胞感染率可提高一个数量级以上^[38]。印度科学家Pavri^[39]在20世纪70年代提出寄生虫和病毒双重感染可增加登革出血热和登革休克综合征发生的观点，但尚无明显证据。长期以来，关于寄生虫和登革病毒合并感染的研究，除了蚊媒传播的丝虫病外，其他蠕虫对登革病毒感染的影响研究极少。我国的登革热主要发生地广东省，也是肝吸虫高流行区。肝吸虫是广东省最主要的食源性寄生虫，能长期寄生在人的肝胆道中，引起宿主的免疫应答向Th2极化，当感染登革病毒后，可能较正常人更易发病，尚需流行病学调查分析和研究证实。

4 展望

登革热患者免疫应答和细胞因子表达可能与种族、毒株等因素有关。不同研究者报告的登革病毒感染血清细胞因子水平与临床转归的关系结论不一致，如Gandini等^[40]认为轻症登革热病例的IFN-α和可溶性趋化因子水平高于重症病例，而Kurane等^[41]对泰国儿童的研究结果则表明，IFN-α在儿童登革出血热/登革热急性期水平更高。国内重症登革热病例较少，因此，相关的免疫应答探讨主要集中在轻症登革热患者的研究，如Tang等^[42]研究2006年广州登革病毒1感染者细胞因子水平，无重症病例。鉴于此，需要严格设计研究方案，分析重症病例与轻症病例抗体和细胞因子表达差别。人血清细胞因子水平不仅受病毒感染的影响，还可能受机体原有寄生虫感染。随着经济水平提高，防病意识加强，土源性线虫发病率明显下降，但饮食不当引起的食源性寄生虫病有增加的趋势^[43]。因此，了解蠕虫慢性感染是否为后续登革病毒显性感染的危险因素，同时探讨肝吸虫慢性感染基础免疫状态对登革热转归的影响是后续需要开展的工作。