2021, Vol. 48扩展功能
文章信息
- 李新星, 杨文武, 杨利军
- LI Xin-Xing, YANG Wen-Wu, YANG Li-Jun
- cFN、Alb/HbA1c、IFN-γ在创伤性脑出血标准大骨瓣减压围术期的动态变化、与神经功能的关联性及其预后预测效能研究
- Dynamic changes of cellular fibronectin, albumin/glycosylated hemoglobin, and interferon-γ in the perioperative period of standard large trauma craniotomy for traumatic intracerebral hemorrhage, their correlation with neurological function, and their efficiency in predicting prognosis
- 国际神经病学神经外科学杂志, 2021, 48(1): 21-26
- Journal of International Neurology and Neurosurgery, 2021, 48(1): 21-26
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文章历史
收稿日期: 2020-11-13
修回日期: 2021-01-25
创伤性脑出血具有较高致残率、病死率，是临床急危重症之一，严重危害患者生命健康[1]。标准大骨瓣减压术（standard large trauma craniotomy, SLTC）是治疗重型创伤性颅脑损伤类疾病的常用方法，可清除血肿，改善患者病情，但即使是基线情况相似的个体，术后意识状态、神经功能恢复情况异质性较大，其机制尚不明确，难以在早期准确预测患者预后[2]。细胞纤维连接蛋白（cell fibronectin, cFN）是人体内重要的血管内皮糖蛋白，在血管内皮受损时可升高，与急性脑出血患者预后有关[3]。研究发现，创伤性脑出血病死患者白蛋白（Albumin, Alb）低于存活者[4]。糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）通过缓慢、持续及不可逆的糖化反应形成，升高与缺血性卒中血管内血栓切除术患者日常生活能力降低有关[5]，并与脑出血患者预后相关[6]。干扰素-γ（Interferon-γ, IFN-γ）具有免疫调节作用，可促进Th1细胞发育，抑制Th2细胞活化与增殖，刺激B细胞产生抗体等，在脑出血急性期表达升高[7-8]。但现阶段关于cFN、Alb/HbA1c与IFN-γ在创伤性脑出血SLTC围术期的动态变化，及其与神经功能的关联性及在预测预后中的效能报道鲜见，本研究对此进行探讨，旨在为临床诊治疾病提供参考，报告如下。
1 对象和方法 1.1 研究对象选取2017年5月—2020年2月中国人民解放军联勤保障部队第九八一医院神经外科行SLTC的创伤性脑出血患者219例。根据术后30 d预后情况，分为预后良好组（107例）和预后不良组（112例）。
纳入标准：符合创伤性脑出血诊断标准[9]。并予SLTC进行治疗者。
排除标准：多器官功能障碍者；凝血功能严重异常者；脑疝者；脑肿瘤者；癫痫者；颅内感染者；自身免疫疾病者。本研究获我院医学伦理委员会审核通过（批文号：2017001206），患者或家属知晓本研究，自愿签署知情同意书。
1.2 方法 1.2.1 治疗方法及预后评估两组均给予脑保护、降温、补液、吸氧等对症处理，并采用SLTC。术后30 d采用改良的RANKIN（modified rankin scale, MRS）[10]评估患者预后，总分0~2分为预后良好，3~6分为预后不良。
1.2.2 神经功能、意识状态术前、术后第1、2和3天分别采用美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale, NIHSS）[11]、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale, GCS）[12]评分评估。
1.2.3 各指标检测术前、术后第1、2和3天分别采集患者肘部静脉血5 mL，采用全自动生化分析仪（日立LABOSPECT008）检测Alb，采用血糖仪（美国强生公司稳步型SURE STEP）检测HbA1c，并取适量标本3000 r/min离心10 min，分离血清，采用酶联免疫吸附法检测血清cFN、IFN-γ，cFN试剂盒购于上海邦奕生物科技有限公司，IFN-γ试剂盒购于北京百奥莱博科技有限公司。
1.3 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件处理数据，计量资料采取Bartlett方差齐性检验与Kolmogorov-Smirnov正态性检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态布，以均数±标准差（x±s）表示，组间比较行独立样本t检验或重复测量数据的方差分析；计数资料用例（%）表示，比较行χ2检验；采用Pearson进行相关性分析；采用Logistic回归方程分析预后相关的影响因素；采用受试者操作特征（ROC）曲线及ROC曲线下面积（AUC）分析cFN、Alb/HbA1c、IFN-γ预测预后的效能。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料两组年龄20~68岁，组间年龄、性别等资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。
| 资料 | 预后良好组 （n=107） |
预后不良组 （n=112） |
t/χ2值 | P值 |
| 年龄/岁 | 41.56±10.52 | 40.86±9.97 | 0.506 | 0.614 |
| 性别例（%） | ||||
| 男 | 58（54.21） | 60（53.57） | 0.009 | 0.925 |
| 女 | 49（45.79） | 52（46.43） | ||
| 受伤至入院时间/h | 3.15±1.24 | 3.09±1.44 | 0.330 | 0.742 |
| 体质量指数/（kg/m²） | 24.05±2.39 | 23.89±2.15 | 0.521 | 0.603 |
| 饮酒史例（%） | 81（75.70） | 90（80.36） | 0.693 | 0.405 |
| 吸烟史例（%） | 51（47.66） | 54（48.21） | 0.007 | 0.935 |
| 受伤原因例（%） | ||||
| 高处坠落 | 14（13.08） | 16（14.29） | 1.588 | 0.662 |
| 交通事故 | 78（72.90） | 82（73.21） | ||
| 暴力伤 | 10（9.35） | 12（10.71） | ||
| 其他 | 5（4.67） | 2（1.79） | ||
| 术前脑中线移位例（%） | ||||
| < 1 cm | 61（57.01） | 65（58.04） | 0.024 | 0.878 |
| ≥1 cm | 46（42.99） | 47（41.96） | ||
| 合并疾病例（%） | ||||
| 高脂血症 | 13（12.15） | 8（7.14） | 1.582 | 0.208 |
| 糖尿病 | 7（6.54） | 11（9.82） | 0.780 | 0.377 |
| 心脏病 | 4（3.74） | 1（0.89） | 0.915 | 0.339 |
| 高血压 | 3（2.80） | 5（4.46） | 0.087 | 0.768 |
两组术前、术后第1、2和3天的cFN、Alb/HbA1c、IFN-γ值比较，采用重复测量数据的方差分析，结果：①不同时间点间的cFN、Alb/HbA1c、IFN-γ有差别（F =9.332、12.396、9.657，均P =0.000）；②组间cFN、Alb/HbA1c、IFN-γ有差别（F =11.368、16.875、15.392，均P =0.000），与预后不良组相比，预后良好组cFN、IFN-γ值降低，Alb/HbA1c值升高；③两组的cFN、Alb/HbA1c、IFN-γ变化趋势有差别（F =14.682、13.477、13.192，均P =0.000）。见表 2。
| 指标 | 组别 | 例数 | 术前 | 术后第1天 | 术后第3天 | 术后第7天 |
| cFN/（mg/L） | 预后良好组 | 107 | 1.17±0.35 | 1.94±0.43 | 2.86±0.42 | 1.02±0.39 |
| 预后不良组 | 112 | 1.20±0.38 | 2.85±0.41 | 4.11±0.38 | 4.36±0.44 | |
| Alb/HbA1c | 预后良好组 | 107 | 8.69±2.01 | 7.45±1.19 | 7.11±1.08 | 8.94±1.35 |
| 预后不良组 | 112 | 8.72±1.97 | 6.46±1.25 | 5.53±1.12 | 5.26±1.23 | |
| IFN-γ/（pg/mL） | 预后良好组 | 107 | 358.19±30.26 | 395.47±29.15 | 429.76±27.01 | 302.38±22.17 |
| 预后不良组 | 112 | 361.24±28.79 | 426.38±32.07 | 451.63±31.55 | 462.25±25.68 |
两组术前、术后第1、2和3天的GCS评分、NIHSS评分比较，采用重复测量数据的方差分析，结果：①不同时间点间的GCS评分、NIHSS评分有差别（F =13.759、16.779，均P =0.000）；②组间GCS评分、NIHSS评分有差别（F =17.554、15.428，均P =0.000），与预后不良组相比，预后良好组的NIHSS评分降低，GCS评分升高；③两组的GCS评分、NIHSS评分变化趋势有差别（F =9.667、11.421，均P =0.000）。见表 3。
| 指标 | 组别 | 例数 | 术前 | 术后第1天 | 术后第3天 | 术后第7天 |
| GCS评分 | 预后良好组 | 107 | 8.67±1.09 | 8.50±1.12 | 9.59±1.24 | 10.85±1.32 |
| 预后不良组 | 112 | 8.56±1.18 | 8.47±1.15 | 8.50±1.18 | 8.61±1.25 | |
| NIHSS评分 | 预后良好组 | 107 | 11.19±2.32 | 11.24±2.09 | 8.35±1.64 | 6.06±1.28 |
| 预后不良组 | 112 | 11.07±2.20 | 11.14±2.16 | 11.06±1.49 | 10.94±1.35 |
术前cFN、Alb/HbA1c、IFN-γ与术前GCS评分、NIHSS评分无相关性（P > 0.05）；术后第1、2和3天cFN、Alb/HbA1c、IFN-γ均与术后第1、2和3天对应的GCS评分、NIHSS评分均相关（P < 0.05）。见表 4。
| 指标 | GCS评分 | NIHSS评分 | |||||||
| 术前 | 术后第1天 | 术后第3天 | 术后第7天 | 术前 | 术后第1天 | 术后第3天 | 术后第7天 | ||
| cFN | -0.126/0.815 | -0.415/0.000 | -0.566/0.000 | -0.719/0.000 | 0.098/0.911 | 0.368/0.000 | 0.476/0.000 | 0.862/0.000 | |
| Alb/HbA1c | 0.084/0.943 | 0.397/0.000 | 0.513/0.000 | 0.804/0.000 | -0.115/0.836 | -0.429/0.000 | -0.505/0.000 | -0.795/0.000 | |
| IFN-γ | -0.105/0.876 | -0.405/0.000 | -0.498/0.000 | -0.764/0.000 | 0.064/0.987 | 0.411/0.000 | 0.486/0.000 | 0.815/0.000 | |
以预后为因变量（预后良好为0，预后不良为1），纳入不同时间点cFN、Alb/HbA1c、IFN-γ作为自变量进行Logistic回归方程分析，结果显示术后第1、2和3天cFN、Alb/HbA1c、IFN-γ均与预后有关（P < 0.05）。见表 5。
| 影响因素 | b | Sb | Wald χ2 | P | R | 95%CI |
| 术后第1天 | ||||||
| cFN | 0.771 | 0.254 | 9.224 | 0.000 | 2.163 | 1.265~3.698 |
| Alb/HbA1c | -1.147 | 0.395 | 8.436 | 0.000 | 0.317 | 0.158~0.638 |
| IFN-γ | 1.242 | 0.451 | 7.589 | 0.000 | 3.464 | 2.398~5.004 |
| 术后第3天 | ||||||
| cFN | 1.011 | 0.301 | 11.274 | 0.000 | 2.747 | 1.942~3.887 |
| Alb/HbA1c | -0.705 | 0.215 | 10.752 | 0.000 | 0.494 | 0.268~0.911 |
| IFN-γ | 1.102 | 0.326 | 11.432 | 0.000 | 3.011 | 2.003~4.526 |
| 术后第7天 | ||||||
| cFN | 0.721 | 0.198 | 13.257 | 0.000 | 2.056 | 1.008~4.195 |
| Alb/HbA1c | -0.232 | 0.062 | 14.040 | 0.000 | 0.793 | 0.689~0.912 |
| IFN-γ | 1.226 | 0.302 | 16.477 | 0.000 | 3.407 | 2.415~4.807 |
各时间点cFN、Alb/HbA1c、IFN-γ预测预后的AUC：术后第7天 > 术后第3天 > 术后第1天，术后第7天各指标中cFN预测预后的AUC最大，为0.857。见图 1-3、表 6。
|
| 图 1 术后第1天各指标预测预后的ROC曲线 |
|
| 图 2 术后第3天各指标预测预后的ROC曲线 |
|
| 图 3 术后第7天各指标预测预后的ROC曲线 |
| 指标 | AUC | 95%CI | Z值 | P值 | cut-off值 | 敏感度/% | 特异度/% |
| 术后第1天 | |||||||
| cFN | 0.797 | 0.724~0.869 | 8.044 | < 0.001 | > 2.57 | 60.00 | 88.73 |
| Alb/HbA1c | 0.727 | 0.646~0.808 | 5.486 | < 0.001 | ≤7.86 | 88.00 | 45.07 |
| IFN-γ | 0.734 | 0.653~0.815 | 5.678 | < 0.001 | > 404.25 | 77.33 | 61.97 |
| 术后第3天 | |||||||
| cFN | 0.804 | 0.733~0.875 | 8.431 | < 0.001 | > 3.64 | 68.00 | 80.28 |
| Alb/HbA1c | 0.771 | 0.695~0.847 | 6.991 | < 0.001 | ≤6.24 | 76.00 | 69.01 |
| IFN-γ | 0.798 | 0.725~0.870 | 8.050 | < 0.001 | > 421.33 | 84.00 | 64.79 |
| 术后第7天 | |||||||
| cFN | 0.857 | 0.799~0.915 | 11.985 | < 0.001 | > 2.78 | 73.33 | 80.28 |
| Alb/HbA1c | 0.825 | 0.756~0.894 | 9.243 | < 0.001 | ≤7.35 | 84.00 | 71.83 |
| IFN-γ | 0.824 | 0.758~0.890 | 9.616 | < 0.001 | > 370.57 | 82.67 | 69.01 |
|
| 图 4 预后良好的影像学图片 |
|
| 图 5 预后不良的影像学图片 |
cFN系非胶原糖蛋白，来源于成纤维细胞、局部上皮细胞等，参与机体细胞增殖分化、连接粘连、排列、上皮组织的修复等重要生物学过程[13-14]。本研究显示，创伤性脑出血SLTC患者围术期cFN呈动态变化，且预后良好组术后第1、2和3天cFN低于预后不良组，提示cFN可能与预后有关。杨庆晓等[15]报道，急性脑出血患者血清cFN高于健康对照组，且病死者高于存活者，本研究观点与之相似。创伤性脑出血血肿机械性压迫、刺激作用，可激活并趋化炎性细胞，介导多种炎症介质的释放，造成组织炎性损伤、脑水肿、神经细胞毒性等。cFN与内皮损伤、血小板功能、炎症反应有关[16]。创伤性脑出血发生后，血管内皮受损，通透性增加，血管内皮下胶原蛋白暴露，cFN作为血小板整合素的配体参与血小板的黏附、聚集，故表现为升高[17]。且cFN与GCS评分、NIHSS评分相关，表明监测患者围手术期cFN水平，可评估患者神经损伤情况和预后效果，从而给临床决策、治疗提供重要的参考信息，同时采用相关药物或干预降低cFN可能为创伤性脑出血神经功能和预后的改善提供了一个靶标。后续的ROC曲线分析显示，术后第7天cFN预测预后的AUC大于术后第1和3天，表明检测术后第7天cFN对预后预测价值最高。
Alb主要在肝脏合成，是血清总蛋白重要成分之一，在维持体内代谢物运输、血液胶体渗透压、营养方面中扮演重要角色[18-19]。采用含益生菌肠内营养干预提高危重脑出血手术患者术后Alb，可改善机体炎症状态，增强免疫功能，促进病情的恢复[20]。Zhang等[21]使用HbA1c标准评估脑出血患者血糖，发现19.0%患者HbA1c水平≥6.5%，并是预后的危险因素。但关于Alb/HbA1c在创伤性脑出血SLTC患者围术期动态变化的报道鲜见，本研究对此探讨发现，两组术后第1和3天Alb/HbA1c均较术前降低，提示创伤性脑出血SLTC患者术后早期Alb/HbA1c呈降低趋势，这与术后早期患者意识状态较差、饮食受限，Alb被消耗或/和HbA1c应激性升高有关。可见动态监测围术期Alb/HbA1c水平可评估患者神经功能恢复情况和预后效果，同时应重视患者围手术期Alb、HbA1c的管理和干预。术后第7天Alb/HbA1c预测预后的AUC值大于术后第1和3天，提示检测术后第7天Alb/HbA1c能为临床预测预后提供可靠参考。
IFN-γ主要由活化的Th细胞和NK细胞产生，可活化中性粒细胞，刺激白细胞合成的黏附分子、刺激血管内皮细胞等。本研究显示，创伤性脑出血SLTC患者术后第1和3天IFN-γ均较术前升高，这与术后早期创伤应激和炎症反应有关。预后良好组术后第7天IFN-γ呈降低趋势，预后不良组仍呈增加趋势，且预后良好组术后各时间点IFN-γ低于预后不良组，表明术后第7天是预后良好与不良者IFN-γ变化趋势的转折点。术后第1、2和3天IFN-γ均与术后第1、2和3天对应的GCS评分、NIHSS评分相关，佐证了IFN-γ与患者神经功能状态有关。因此监测创伤性脑出血SLTC围术期IFN-γ变化，可为临床评估患者意识状态、神经功能提供参考，持续升高常提示炎症反应明显，预后不良，从而指导临床干预。进一步的ROC曲线分析显示，术后第7天IFN-γ预测预后的AUC值大于术后第1和3天，提示检测术后第7天IFN-γ能为临床预测预后提供准确参考。
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