ICU获得性肌无力(intensive care unit acquired weakness, ICUAW)是ICU机械通气患者由于多种原因而出现的不同程度肢体无力、呼吸肌减弱、感觉能力下降、反射减弱等神经、肌肉症状的总称。主要临床表现为脱机困难、轻瘫或四肢瘫痪和肌萎缩等^[1]。目前ICUAW的病理生理机制尚不明确，也无诊断和评估预后的“金标准”，其主要的诊断手段为神经电生理检查和神经肌肉活检，因其操作复杂性、费用贵等情况，限制了应用。有研究表明，TNF-α、IL-1β和IL-6在神经、肌肉损伤后，均有高表达^[2-3]，故本研究通过对ICU机械通气患者TNF-α、IL-1β和IL-6表达水平的检测，探讨TNF-α、IL-1β和IL-6表达水平对ICU获得性肌无力诊断和预后的意义。

1 对象和方法 1.1 研究对象

收集2017年7月至2019年6月入住本院重症医学科患者(75例)，并行机械通气≥3 d。行床旁神经肌电图，如患者检查结果异常，纳入观察组(47例)；如检查结果正常，纳入对照组(28例)。以呼吸机辅助后第30天为实验结局，观察组病例脱离呼吸机并存活者为ICUAW治愈组，四肢乏力、未脱离呼吸机或死亡者为ICUAW未愈组。

符合条件的病例共75例，其中观察组47例，男性22例，年龄52±4.84岁，女性25例，年龄54±6.43岁；对照组28例，男性12例，年龄49±6.34岁，女性16例，年龄51±3.94岁。各组之间性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。

入选标准：①18岁≤年龄≤80岁；②入重症医学科行机械通气≥3 d；③预计机械通气后住院时间≥10 d(机械通气后行或不行机械通气)；④期间行头部CT或者磁共振排除脑血管意外。

排除标准：①既往患有神经肌肉病变，如重症肌无力、格林巴利综合征、肌炎、肌萎缩侧索硬化等；②既往有免疫性相关性疾病；③近一月内使用激素、免疫抑制剂；④因疾病原因影响神经电生理检查，如严重肢体水肿等；⑤严重脏器功能衰竭；⑥恶性肿瘤晚期；⑦下肢血管血栓；⑧药物可能引起神经肌肉损伤病例(如喹诺酮、利福平等)；⑨机械通气后第10天时仍有全身炎症反应综合征。

本研究符合医学伦理学标准，经本院伦理委员会批准同意。治疗和检测均获得患者或家属的知情同意。

1.2 研究方法 1.2.1 样本收集

患者在机械通气第3天，停用镇痛镇静药物12 h，使其神志清楚，能配合检查。分别在观察组、对照组第3天、机械通气后第10天完成神经传导检测、针电极肌电图(EMG)。在观察组、对照组第3天、第10天清晨抽肘静脉血10 mL，离心15 min，分离血清2 mL，存放在-196℃液氮罐内，待样本收集完成后统一检测。

1.2.2 神经传导检测、针电极肌电图检查

采用丹麦维迪公司Keypoint型肌电/诱发电位仪测定，室温保持20~28℃，患者皮温28~30℃之间。测定双侧正中神经、尺神经、桡神经及腓总神经的运动及感觉神经潜伏期、传导速度以及诱发波幅。刺激运动神经能诱发波幅的刺激强度为95 mA。感觉神经传导检测均用顺向法检测，刺激感觉神经能诱发波幅的刺激强度为45 mA。异常判断标准：传导速度 < 正常(±2.5 s)为减慢，潜伏期>正常(±2.5 s)为延长。诱发波幅低于正常的50%为降低。

EMG测定选用同芯针电极进行检查，部位包括双侧小指展肌、拇短展肌、指总伸肌、胫前肌、腓骨肌和腓外肌，每块肌肉进行插入电位、静息电位、轻收缩时的运动单位电位(MUAP)波幅和时限。受检肌肉至少取4个观察点测量至少20个运动单位电位，安静时观察有无出现自发电位并计算出运动单位的时限、波幅。时限增宽超过正常范围20%和(或)波幅增高超过70%为异常。神经源性损害的肌电图表现为运动单位动作(MUAP)电位时限延长，波幅增高，多相电位增多；肌源性损害的肌电图表现为MUAP时限缩短，波幅下降，多相电位增多。

1.2.3 血清TNF-α、IL-1β和IL-6检测

TNF-α、IL-1β和IL-6均采用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)测定。检测仪器为Model 680型酶标仪(美国伯乐公司)；试剂盒购自美国R&D公司；洗板机为ELX50酶标洗板机(美国伯腾公司)。操作步骤严格按说明书进行。

1.3 统计学方法

所有数据均使用SPSS 15.0软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差(x±s)表示，两组间比较采用成组t检验，多组间比较采用方差分析。P < 0.05表示差异有统计学意义。

2 结果 2.1 各组神经肌电图异常例数

观察组中未愈11例，神经传导检测共176条神经，EMG测定共132块肌肉；观察组中痊愈36例，神经传导检测共576条神经，EMG测定共432块肌肉；对照组28例，神经传导检测共448条神经，EMG测定共336块肌肉。分别在机械通气第3天、机械通气后第10天做神经肌电图，统计潜伏期、波幅、传导速度、纤颤、正锐波、MUAP异常的例数。见表 1。

2.2 观察组、对照组TNF-α、IL-1β、IL-6水平比较

观察组在械通气第3天、机械通气后10天时TNF-α、IL-1β、IL-6水平明显高于对照组(P < 0.05)。见表 2。

2.3 ICUAW未愈组、ICUAW痊愈组TNF-α、IL-1β、IL-6水平比较

机械通气第3天ICUAW未愈组与ICUAW痊愈组之间TNF-α、IL-1β、IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；机械通气后第10天ICUAW未愈组TNF-α、IL-1β、IL-6水平明显高于ICUAW痊愈组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。

2.4 危重症多发性神经病、危重症肌病及危重症肌肉神经病之间TNF-α、IL-1β、IL-6水平比较

观察组机械通气第3天危重症多发性神经病(critical illness polyneuropathy, CIP)、危重症肌病(critical illness myopathy, CIM)及危重症肌肉神经病(critical illness myoneuropathy, CIMN)之间TNF-α、IL-1β、IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 4。

3 讨论

2009年首次有专家提出“ICUAW”这一概念^[4]。美国胸科协会在2014年在ICUAW的诊断指南中定义为：在危重疾病期间发生发展的、不能用危重疾病以外的其他原因解释的、以广泛性的肢体乏力为表现的临床综合征^[5]，不包括由于明确的神经系统疾病及肌源性导致的肌无力。目前ICUAW发病机理尚不完全清楚，可能与神经免疫等多方因素相关。Stevens等^[6]提出将ICUAW分为CIP、CIM及CIMN三类。CIP是指具有电生理学证据的轴突神经病性肌无力；CIM是指有肌肉电生理学或组织学证据的肌无力；CIMN是指有电生理学或组织学表现的CIP和CIM。研究表明，在ICU中治疗时间达24 h时，约有11%的患者发生ICUAW；当治疗时间延长达7~10 d时，有24%~55%的患者存在ICUAW；在长期机械通气(≥10 d)的患者中，ICUAW发生率高达67%^[7-8]。

因ICUAW会导致呼吸机使用时间延长、住院时间增加、遗留功能障碍及病死率增加，故ICUAW的早期诊断、及时治疗和评估预后至关重要^[9]。目前对ICUAW的诊断为神经肌电图、神经肌肉活检，在重症患者实施起来难度大。通过表 1可以看出，神经肌电图的信息量大，数据多，量化指标少，为临床操作带来了不便，急需简便、创伤性小的检验方式来加快诊断及评估预后。有研究表明，危重症患者常出现各种细胞因子级联释放，炎性因子含量的变化早于神经、肌肉损伤的电生理指标变化^[10-11]。

重症患者病程中出现炎性反应很常见，本研究的ICUAW病例中，细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6表达水平明显高于正常值，其检测值越高，预后越差，三者可能在ICUAW病情发展中起着重要作用。而TNF-α、IL-1β、IL-6表达水平在CIP、CIM、CIPMN之间无明显差异。

细胞因子是神经、肌肉炎症级联反应的主要参与者，TNF-α、IL-1β和IL-6可由神经组织中的胶质细胞、单核细胞以及神经元等合成和分泌，其不仅加重炎症反应，同时又造成神经损伤。TNF-α是具有多种生物学效应的细胞因子, 可活化星状细胞内的NF-κB，一方面可通过Caspase途径诱导神经元发生凋亡、造成神经功能损伤，另一方面与其他炎性因子、促炎因子发挥协同作用造成神经元炎症性损伤^[12-13]。有研究表明，生理条件下的IL-1β可保持神经元的可塑性，对神经元有保护和修复作用，但过多的IL-lβ则对神经元产生显著的损伤作用。其促炎作用可通过激活脑内的小胶质细胞，使其释放各种细胞因子、自由基和钙超载等参与神经系统炎症反应和免疫应答，通过刺激血管内皮细胞表达细胞间黏附分子-1，从而促进白细胞和内皮细胞的黏附，加重脑及神经损害。体内外研究表明，IL-1β可促进神经元及胶质细胞释放大量谷氨酸，大量兴奋性氨基酸可诱导一氧化氮合酶(NOS)的表达，使NO合成、释放增强，并可刺激花生四烯酸的代谢，从而释放大量的自由基释产生神经细胞毒性反应^[14]。IL-6是典型的炎症介质，也是具有多种生物学功能的细胞因子，在正常生理条件下处于低水平状态，维持机体的正常生理功能，但在高水平表达时可造成神经系统损伤^[15]。高浓度IL-6刺激中性粒细胞向神经组织转移，导致大量弹性蛋白酶及活性氧释放，从而对神经直接造成损害^[16]。

TNF-α、IL-1β和IL-6不仅影响神经系统，而且还影响肌肉蛋白代谢，可导致肌萎缩，诱发ICU-AW。有研究表明，全身炎症是ICUAW发展的独立危险因素。促炎转录因子的激活导致肌肉萎缩，并诱发ICUAW^[17]。成肌细胞来源的TNF-α在肌肉再生障碍中发挥关键作用, 抑制TLR4信号通路，降低NF-κB活性，导致脂多糖诱导的肌肉调节因子失调^[18]。Friedrich等^[19]则发现IL-1β可减少大鼠腓肠肌(主要由快缩肌组成)肌肉重量和蛋白含量，降低蛋白合成率，而其受体拮抗剂能够保持肌肉重量。此外，IL-6是肌肉收缩和刺激葡萄糖产生的能量传感器，在维持运动过程中的能量状态起重要作用，然而，持续升高的IL-6则会加速肌肉蛋白水解。细胞因子除了影响肌肉蛋白代谢外，还可导致肌肉收缩力下降，TNF-α通过人TNF-α受体1介导刺激nNOS，导致一氧化氮产生过多，增加细胞溶质内氧化剂活性，从而降低肌肉收缩力^[20]。

TNF-α、IL-1β和IL-6是重症患者炎症反应的重要参与者，三者虽然不能揭示ICUAW发病机制，但其增高，明显增加了ICUAW发病风险及不良预后，为ICUAW诊断及判断预后提供重要依据。