高凝状态是导致栓塞性脑梗死的一个重要病因，D-二聚体(D-dimer, DD)增高是高凝状态的主要实验室标志物。前期研究我们在分析急性缺血性脑卒中合并恶性肿瘤的临床特点时发现，DD大于>2.785 mg/mL是识别肿瘤相关性脑梗死的一个重要指标，且88.9%的肿瘤相关性脑梗死患者DD>5 mg/mL，提示肿瘤引起的高凝状态与脑梗死密切相关^{[1, 2]}。临床上导致高凝状态的原因除了恶性肿瘤外，尚有弥漫性血管内凝血、深静脉血栓、肺栓塞、感染、血液系统疾病等等。非肿瘤原因导致的高凝状态与脑梗死之间是否也存在关系、以及与肿瘤导致的高凝状态是否存在差异尚不明了。本研究通过回顾性收集近3年在安徽医科大学第一附属医院住院的急性脑梗死伴DD>5 mg/mL患者的临床资料，分析脑梗死合并高凝状态患者的临床特点，寻找高凝状态的肿瘤及非肿瘤病因，以及不同病因导致高凝状态之间的差异。

1 对象及方法 1.1 研究对象

纳入2016年1月至2018年9月在安徽医科大学第一附属医院神经内科住院的急性缺血性脑卒中合并D-二聚体值增高患者。纳入标准：①急性缺血性脑卒中，诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》；②住院期间DD检查次数≥2次，且至少一次检查结果>5 mg/mL。排除标准：①因非急性缺血性脑卒中入院；②静脉溶栓病例。

1.2 研究方法

收集所有入组患者的临床资料，包括患者的年龄、性别、现病史、既往史、脑卒中危险因素(包括高血压，糖尿病，高脂血症，房颤，吸烟，脑卒中史等)。实验室检查包括血常规、血糖、血脂、白蛋白、肿瘤标志物等，高凝状态指标包括入院2 d内的DD值(DD首值)、住院期间DD最小值及DD最大值。预后不良：包括住院期间死亡、因意识障碍或病情重家属要求自动出院的患者。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行分析。连续变量用均数±标准差(x±s)表示，连续变量的组间比较用t检验；分类变量用频数(百分比)[n(%)]表示，分类变量的组间比较采用卡方检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般资料

收集符合上述纳入标准及排除标准的患者共65例，男性30例(46.2%)，女性35例(53.8%)，年龄46~87岁，平均年龄68.7岁。低蛋白血症患者35例(53.8%)，贫血30例(46.2%)，DD首值>5 mg/mL的患者47例(72.3%)。明确肿瘤14例(21.5%)，肿瘤标志物增高(怀疑肿瘤)15例(23.1%)，其中8例明确肿瘤，余7例检查不完善。预后不良患者13例(20%)。

入选病例按照DD大于5的次数分为一次>5 mg/mL(DD1组，26例)和两次及以上>5 mg/mL(DD2组，39例)两个亚组。按照是否明确合并肿瘤分为明确肿瘤组(14例)和未明确肿瘤组(51例，包括无肿瘤22例、怀疑但未确定肿瘤7例、检查不完善患者22例)。

2.2 DD1组和DD2组比较

DD2组白蛋白量低于DD1组，低蛋白血症患者比例高于DD1组，肿瘤标志物怀疑肿瘤的比例DD2组明显增高。DD2组的DD最小值、DD最大值均大于DD1组，两组比较差异有统计学意义(P < 0.05)。两组在年龄、性别、血红蛋白、贫血比例、CRP、感染比例、明确肿瘤比例、脑梗后肿瘤、转移比例、预后不良、危险因素个数以及6个卒中危险因素等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 1。

2.3 明确肿瘤组和未明确肿瘤组比较

明确肿瘤组14例患者肿瘤原发部位分布如下：胃癌3例、肺癌2例、宫颈癌2例，食管癌、结肠癌、肝癌、胆囊癌、胰腺癌、子宫内膜癌以及部位不明各1例。14例患者中50%为脑梗死后发现肿瘤，92.9%患者脑梗死时肿瘤已发生转移。明确肿瘤组的血红蛋白含量低于未明确肿瘤组(P < 0.05)，而女性、贫血、肿瘤标志物怀疑肿瘤以及预后不良比例高于未明确肿瘤组(P < 0.05)。明确肿瘤组危险因素个数明显少于未明确肿瘤组，尤其是房颤比例更低(P < 0.05)。两组在高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、脑卒中史的比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组在年龄、白蛋白量，低蛋白血症比例、CRP、感染比例、DD首值/最小值/最大值等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 2。

2.4 DD增高的非肿瘤原因分析

未明确肿瘤组的51例患者中感染性心内膜炎1例，酮症酸中毒1例，代谢性酸中毒1例，肺栓塞1例，大面积烫伤1例，股骨颈骨折2例，下肢静脉血栓3例，心衰8例，感染24例。

3 讨论

D-二聚体值升高反映体内存在高凝状态或继发性纤溶亢进，常常提示血栓相关性疾病。除此之外恶性肿瘤、静脉血栓形成、感染、烧伤、手术、创伤等也可导致DD升高。本研究发现恶性肿瘤是导致脑梗死患者DD增高的首位明确病因，除肿瘤外其他明确原因还包括感染性心内膜炎、肺栓塞、下肢静脉血栓、酮症酸中毒、代谢性酸中毒、大面积烫伤、股骨颈骨折等，此外DD升高的非明确原因中心衰、感染比例较高。

本研究中DD首值>5 mg/mL的比例为72.3%，60%患者两次及以上检查大于5 mg/mL，提示大部分患者在脑梗死前就存在高凝状态，且高凝状态持续存在。肿瘤标志物怀疑肿瘤的患者中86.7%、明确肿瘤患者中78.6%分布于DD2组，差异具有显著性，提示肿瘤患者多具有持续的高凝状态。因此，临床中脑梗死患者建议常规行凝血指标的检测，如果DD增高有必要再次复查，多次增高尤其在无其他DD增高的明确病因下要高度怀疑肿瘤^[3]。本组人群50%为脑梗死后发现肿瘤，即以脑梗死为首发表现的隐匿性恶性肿瘤，且肿瘤转移比例极高(92.9%)。文献及我们的研究结果均表明以急性脑梗死首发表现的隐匿性恶性肿瘤比例较高，且诊断后大多为晚期转移性肿瘤^{[2, 4, 5]}。

文献报道肿瘤患者较非肿瘤患者脑梗死风险增加，脑梗死患者较普通人群肿瘤发生率也明显增加，不明原因型脑梗死患者中肿瘤发生率甚至高达23.3%^{[6, 7]}。我们前期研究发现脑梗死合并肿瘤的患者DD明显增高，DD大于>2.785 mg/mL是识别肿瘤相关性脑梗死的一个重要指标^[1]。本研究发现DD>5 mg/mL的脑梗死患者肿瘤比例同样较高，其中21.5%患者明确有肿瘤，实际肿瘤比例应该更高，因为部分患者检查不完善。这些结果提示肿瘤、高凝状态、脑梗死三者间存在因果关系^{[3, 8]}。恶性肿瘤通过多种机制促进凝血系统的激活导致高凝状态，高凝状态是导致栓塞型脑卒中的一个主要病理生理机制^{[9, 10]}。

脑梗死患者梗死后并发症(如感染、静脉血栓等)也会导致DD升高，甚至血标本存储、处理不当等偶然因素也可能导致DD一过性增高。DD两次及以上>5 mg/mL往往提示高凝状态持续存在或真实的高凝状态，因此本研究我们分成DD1和DD2组两组比较以分析DD值的影响，结果发现DD2组患者DD指标值更高，但两组在危险因素个数、预后不良方面并无显著性差异。明确肿瘤组与未明确肿瘤组虽然在DD统计指标方面无差异，但明确肿瘤组预后不良比例更高，危险因素个数明显少于未明确肿瘤组，尤其是房颤患者比例为0，这符合我们之前的研究及文献报道^{[1, 11]}。文献报道脑梗死合并肿瘤患者预后较差，尤其是活动期肿瘤，住院期间死亡率可达到21.9%^[12]。本组人群20%预后不良，尤其是肿瘤组中这一比例达到42.9%，与非肿瘤组有显著性差异。这些结果提示肿瘤与非肿瘤原因导致的高凝状态存在区别，肿瘤本身与脑梗死发生以及预后不良密切相关，而单纯的DD值高低对脑梗死影响较小。这可能因为肿瘤相关性脑梗死的原因除高凝状态导致的栓塞外，尚包含肿瘤栓塞、肿瘤直接侵犯、非细菌性血栓性心内膜炎、微小血管血栓形成、感染、放化疗、侵袭性操作等其他因素^[8]。

文献报道伴有肿瘤的脑梗死患者血红蛋白或血细胞比容明显降低，我们分析发现肿瘤组贫血比例更高、血红蛋白含量更低，进一步证实了合并肿瘤的脑梗死患者贫血比例高。本研究中消化系统肿瘤及妇科肿瘤占比高，这两个系统肿瘤容易失血而出现贫血，此外肿瘤本身或肿瘤相关治疗也会影响骨髓造血功能导致贫血^{[3, 13]}。

文献报道CRP是肿瘤相关性脑梗死的一个预测指标，肿瘤本身、各种治疗、感染等多种因素均可导致CRP升高^[12-14]。脑梗死患者因为昏迷、球麻痹等原因感染比例也较高，相应CRP增高，严重感染也会导致DD增高。本研究人群感染比例较高，但无论是感染比例还是CRP值在DD1组与DD2组、明确肿瘤组与未明确肿瘤组两两比较中差异均无统计学意义。本研究中明确肿瘤组未像文献报道那样CRP高于未明确肿瘤组，可能是因为未明确肿瘤组并非普通脑梗死患者(而是经过筛选的DD>5 mg/mL的患者)，DD增高的非肿瘤原因也可能导致CRP增高。

脑梗死和肿瘤之间存在上述种种联系，那么脑梗死患者什么时候需要筛查肿瘤呢？综合文献、我们前期及本研究结果，我们认为脑梗死患者如果卒中危险因素少、合并有贫血、DD增高尤其是持续增高、影像学上表现为多血管分布的多发性脑梗死等特点，高度提示肿瘤^[1-3]。符合这些特点时需要积极寻找肿瘤，尤其是隐匿性恶性肿瘤。

本研究有如下几点不足：①单中心回顾性分析，符合入组标准和排除标准的病例数较少；②检查、化验结果不完善导致未明确肿瘤组中有部分患者实际可能合并有恶性肿瘤；③凝血功能指标检测时间不统一，部分患者DD首值非入院即刻的检查结果。