1990年Spencer等^[1]首次利用经颅多普勒超声(transcranial Doppler sonography, TCD)检测到大脑中动脉(middle cerebral artery, MCA)微栓子(microembolus, MES)信号。据研究报道，急性脑梗死患者相同时间通过微栓子的数目与被检血管狭窄程度正相关，与蒙特利尔认知评估量表(Montrealcognitive assessment, MoCA)评分负相关^[2]。脑梗死发病机制中，根据TOAST分型，大动脉粥样硬化型又可分为载血动脉斑块堵塞穿支、动脉-动脉栓塞、低灌注、微栓子清除率障碍、或混合机制等，因此及时行MES监测对个体化治疗具有指导性意义。而在实际临床工作中，微栓子阳性检出率并不高，受多种因素干扰，如药物使用、监测不及时、病人无法配合、颞窗穿透不佳等。既往大多数MES研究多局限于某一种疾病，本研究拟通过回顾性分析10例MES阳性患者的临床、影像、认知功能等资料，并分析随访结果，以期提高对MES阳性的认识水平。

1 对象与方法 1.1 研究对象

回顾性分析10例2017年06月至2018年06月于本院住院的经颅多普勒超声监测示MES阳性的患者。纳入标准：①TCD监测MES阳性；②有完整的头颅磁共振、颈部血管彩超资料；③行基线MoCA评估并配合随访。排除标准：①TCD监测MES阴性；②缺少头颅磁共振、颈部血管彩超等临床资料。

1.2 研究方法

回顾性分析2017年6月至2018年6月于河北省人民医院神经内科住院的10例MES阳性患者的临床、影像学、认知功能资料，及出院后随访的结果。随访方式采用召回随访，行TCD-MES监测并复测认知功能。将所有资料进行比较、总结。采用描述性方法进行统计学分析。

2 结果

患者平均年龄为(58±14.09)岁，其中男性8例，女性2例；10例患者均为缺血性脑血管病事件，其中8例临床主诊断为急性脑梗死，1例为短暂性脑缺血发作，1例为慢性脑动脉供血不足。

8例MES阳性侧被检血管中重度局限性狭窄，6例颈部血管彩超提示存在不均质等回声斑块，1例为二尖瓣心脏瓣膜置换术后，多次监测提示双侧MCA大量MES通过，同时合并右侧颈内动脉闭塞，但未发生脑卒中；3例TCD-发泡试验阳性，其中1例行发泡试验前TCD-MES监测左侧大脑中动脉即可见栓子雨，结合MRA及TCD检查提示血管无狭窄；7例有不同程度的认知下降，左侧额顶叶大面积梗死患者更严重。经抗血小板聚集、调脂稳斑、改善循环、营养神经等药物治疗平均12天病情平稳后出院。因患者基础疾病、口服药物种类或剂量不同，3个月后随访结果不尽相同。1例再发MES阳性一侧大面积脑梗死，致瘫痪及失语，无法配合随访，3例发泡试验阳性患者MES仍阳性，相同时间内MES通过数量无明显改变，且颈部血管超声仍未见异常，5例颈部血管超声呈高、等回声斑块，1例为低回声斑块，6例认知功能较前存在不同程度减退，详见表 1。

3 讨论

颅内MES多为动脉-动脉源性、心源性、脂肪源性及血管介入致内膜损伤等。但目前的TCD技术尚不能区分MES的具体成分(例如脂肪微粒、血小板聚集物或动脉粥样斑块聚集物等)，多频TCD(2.5MHz+2MHz)也仅可鉴别出固态或气态。MES多具有短时程＜300 mm；单方向出现在频谱中；信号强度比背景信号≥3 dB；伴有尖锐哨音；信号在两个不同深度之间有时间差；随机出现在心动周期的任何时间等特点^[3]。MES阳性的患者一般不会立即出现临床症状，但脑卒中潜在风险较高，因此MES可作为缺血性脑血管事件的预测因子之一^[4]。结合10例MES阳性患者临床特点，因主管医生对疾病的认识和判断层次不平行及患者个体差异，导致用药及临床效果亦不尽相同。近期发表在《Lancet》的研究^[5]指出，随着体重增加，低剂量的阿司匹林(75~100 mg)预防心脑血管事件的疗效会减弱，其可减少体重50~69 kg患者发生心脑血管事件的概率，但并不能减少体重≥70 kg患者发生心脑血管事件的概率。上述10例患者体重指数存在差异，但抗血小板聚集或调脂稳斑药物均为常规剂量，体现了临床一线医生用药相对保守。随着对基因组和药物基因组了解的深入，个体化用药已尤为重要。病例5在发现MES阳性后，将阿托伐他汀钙片加量至每日40 mg，1周后复查肝功能示，丙氨酸氨基转移酶：75.9 U/L、天冬氨酸氨基转移酶：52.3 U/L，故停用阿托伐他汀钙片，并辅以护肝片。在临床安全角度上，不应将转氨酶轻中度升高作为拒绝使用他汀类药物的依据。GREACE研究的post-hoc分析^[6]中，1 600例年龄小于75岁，且低密度脂蛋白胆固醇>2.6 mmol/L的冠心病患者，其中437例存在基线水平重度肝功能异常(非酒精性脂肪肝所致)，未口服他汀类药物的210例患者肝酶则进一步升高，而接受他汀类药物治疗的227例患者肝功能明显改善，与前者相比，不良的心血管事件相对风险降低68%。因此，有他汀类药物用药适应症患者，除外器质性肝损害，可完善他汀类药物基因检测，积极充分使用他汀，并加强肝功能监测。研究^[7]表明，老年脑梗死患者急性期MES阳性率、载脂蛋白A1、脂蛋白磷脂酶A2水平升高，调节性T细胞水平降低，以不稳定斑块患者显著。提示MES阳性患者体内存在明显的炎性免疫反应，因此他汀类药物的抗炎作用亦不容小觑。

病例3、7、8年龄均小于45岁，颅内及颈部血管未见异常，发泡试验阳性，提示存在右向左分流，根据脑梗死发病机制TOAST分型，考虑为隐源性脑卒中。当然，如果在颈动脉、颅内动脉未发现栓子来源还需向下寻找如心脏和主动脉弓甚至下肢动脉病变。其中病例3在静息状态下即可监测到栓子雨，其脑梗死病灶数目及面积均最大。但此类患者的治疗仍比较棘手。该3例患者，至随访结束时，除口服常规剂量药物外，未同意采取其他治疗方案，其中1例存在显著认知功能减退，但样本量偏小，不足以认为慢性卵圆孔未闭(patent foramen ovale, PFO)相关反常性栓塞与认知功能障碍相关。笔者认为，对于大量分流阳性的青年卒中患者，仅靠药物抗血小板聚集、避免valsalva动作等，不能降低脑卒中复发风险，需多学科会诊积极进一步诊治。Mas等^[8]研究中将PFO相关性隐源型卒中患者按1：1：1的比例随机分为3组：单纯抗血小板聚集药物治疗组、口服抗凝药物治疗组、PFO封堵术+抗血小板聚集药物治疗组，随访结果发现PFO封堵术+抗血小板聚集治疗组脑卒中复发率显著降低，而另两组脑卒中复发率无统计学差异。目前不同封堵术的应用以及如何权衡手术和药物的优缺点，仍存在争议，有待进一步研究。

MES常导致静默脑卒中，也是大脑动脉粥样硬化型急性脑梗死短期预后不良的的预测指标。脑组织受损，特别是颞叶、海马和边缘叶等结构和功能破坏，可加速认知障碍的进展^[9]。MES阳性患者通常无明显临床症状，但可能已伴有轻度认知功能减退，这被认为是MES慢性蓄积的结果。症状性颈动脉狭窄伴不稳定性斑块可致MES慢性蓄积，当侧支循环不充分时，引起脑血流动力学紊乱，可引起认知障碍^[10]。反复MES刺激可引起脑组织炎症反应：血脑屏障受损，白蛋白渗出，小胶质细胞、星型胶质细胞活化，IL-1β及其他细胞因子释放，加重脑损伤，加速认知功能恶化^[11]。目前关于MES与具体认知功能领域的研究尚缺乏，笔者认为，或与最终脑组织受损部位密切相关。

综上所述，TCD监测MES具有实际临床意义，MES作为缺血性脑血管事件的预测之一，对个体化抗血小板聚集、调脂稳斑块治疗及评估预后具有指导性意义。本研究样本量虽偏小，但从不同角度体现了临床诊疗过程的实际问题。通过分析比较，以期提高临床医师对MES的认识，并引起重视。此外，尚需大样本研究求证MES与认知功能减退的关系。