重型颅脑损伤(Traumatic brain injury，TBI)病情重，并发症多，若治疗不及时易导致脑疝危及患者生命。及早降低颅内压是改善预后的关键举措^[1]。甘露醇作为传统降低颅内压药物，易导致电解质紊乱、反跳现象、肾功能损害等并发症。国内外研究发现高渗盐水(Hypertonic Saline, HS)降低颅内压效果较好且并发症较少^[2-3]，目前临床较多使用3%、7.5%的HS降颅内压，但给药方式多以医生经验为准，缺少相关实验研究^[4]。已有研究报道了3%HS的最佳给药方式^[5]，为研究7.5%HS最佳给药方式，笔者在2017年1月-3月建立大鼠重型颅脑损伤模型，研究7.5%HS三种不同的给药方式对颅内压(ICP)及血压(MBP)的影响。

1 材料与方法 1.1 材料

选择月龄8~10周健康雄性SD大鼠50只，体质量220~300 g，大鼠购自济南朋悦实验动物繁殖有限公司(许可证编号：SYXK(鲁)20130019)。饲料、饮水、手术器械由滨州医学院附属医院临床实验中心提供。

1.2 方法 1.2.1 分组

将50只SD大鼠编号，随机抽取编号将大鼠分成五组，分别为A、B、C、生理盐水组、空白对照组，每组各10只。

1.2.2 建立大鼠重型颅脑损伤模型

A组、B组、C组、生理盐水组应用Feeney法制作大鼠重型颅脑损伤的模型^[6]。将40只大鼠用10%水合氯醛(0.3~0.4/100g)腹腔内注射后固定在立体定向仪上，备皮、无菌碘伏棉球消毒后作头皮正中切口并暴露右顶骨；打击砝码重20 g，以同等大小砝码作为撞击码，打击深度约5 mm；以人字缝前2 mm、中线右旁开3 mm为中心开5 mm×5 mm骨窗，用20 g撞击砝码自30 cm高处沿套管垂直落下打击(打击模型法参照了同领域国内相关文献)(600g·cm)^[7]。造成大鼠右顶叶局限性脑挫裂伤，间断缝合头皮。术后禁食，保证饮水，12h后对大鼠采用改良神经功能严重程度评分(Neurological Severity Scores，NSS)^[8]、平衡木试验进行神经功能评分^[8]，均符合重型颅脑损伤标准。在无菌条件下拆除大鼠头部缝线充分暴露骨窗，将颅内压探头(Codman&Shurtleff Inc.美国)置入大鼠脑实质内约2mm。实验中采用电热毯加热，使大鼠肛温维持37℃。

1.2.3 给药方式

A组、B组、C组分别进行快速输注、缓慢输注、先快速后缓慢输注。快速输注时间为1h，缓慢输注时间为3h，先快速后缓慢输注时间为2h，生理盐水组输注时间为2h。根据大鼠体表面积^[9]及相关文献研究^[5]，选择7.5%高渗盐水6ml, 生理盐水6ml，均采用尾静脉输注。A组输注速度6ml/h，B组速度2ml/h，C组3ml的速度为6ml/h，剩余3ml速度2ml/h，生理盐水组速度3ml/h。

1.3 颅内压及血压监测

将颅内压检测仪(强生Codman公司生产)归零，正确连接监测探头，读取初始数据并记录。采用无创血压监测仪(BP-2010)监测血压。每10min记录3次ICP及MBP，取3次平均值记录，记录起效时间、ICP降低幅度及ICP的最低值。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0软件进行统计学处理。计量资料采用均值±标准差(x ±s)表示，组内比较采用单样本t检验，组间比较应用(one-way analysis of variance，ANOVA)单因素方差分析，P < 0.05为有统计学意义。

2 结果 2.1 重型颅脑损伤大鼠行为学表现及神经功能评分 2.1.1 大鼠造模后行为学表现

大鼠造模后出现心率增快、反射消失、昏迷、去脑强直等神经功能障碍。

2.1.2 大鼠造模后脑组织外观表现

造模12h后肉眼观察大鼠的脑组织均有不同程度水肿，体积较未打击侧增大，颜色苍白。

2.1.3 造模12h后大鼠NSS及平衡木实验评分

大鼠造模12h后NSS评分及平衡木实验评分均无统计学差异(P>0.05), 见表 1。

2.2 造模后大鼠给药前与给药后ICP的变化

给药前各组ICP的差异无统计学意义，P>0.05。用药后6小时之内，A组、B组、C组大鼠颅内压值均会降低，生理盐水组ICP无明显变化，见表 2。

2.2.1 给药后颅内压变化及时间

A组ICP最低值低于B组及C组，均有统计学差异(P < 0.001)；A组药物起效时间比B组及C组较短，三组比较均有统计学差异(P < 0.001)；A组ICP降至最低所用时间较其余两组最短，差异有统计学意义(P < 0.001)；三组颅内压降幅(每组最高值与最低值之差)无统计学差异(P>0.05), 见表 3。

2.3 用药前及用药后6h内MBP的变化

给药前及给药后6小时内三组MBP变化值均无统计学差异(P>0.05)，见表 4。

3 讨论

重度颅脑损伤危害较重，尤其对中枢神经系统可造成不可逆的损害，甚至引起脑组织移位，导致脑疝危及生命^[10]。同时颅内压增高可导致脑灌注压下降，脑组织供血不足引起缺血缺氧甚至坏死^[11]，所以降低颅内高压成为治疗的关键。

3.1 HS降颅内压的药理作用

传统一线降颅内压的方式是快速输注20%甘露醇^[12]，但存在低血压性休克、电解质紊乱、肾功能损害等不良反应。近年来有学者指出HS降颅内高效果优于甘露醇且不良反应较少^[13-15]。因外伤导致血脑屏障遭到破坏，大量水分子进入脑组织，因颅腔容积固定，所以导致脑组织水肿，颅内高压^[16]。HS主要利用细胞内外及血管内外渗透差降低脑水肿^[17]。因HS反射系数为1，Na⁺不易透过血脑屏障，可预防颅内压反弹。同时HS具有免疫调节作用，抑制中性粒细胞活性防止多脏器功能衰竭，减少死亡率^[18]。目前，有研究证明7.5%HS降颅内高压是有效的^{[19, 20]}，但尚未有给药方式对ICP及MBP的研究。

3.2 快速输注7.5%HS能快速降低颅内压

该实验进一步证实HS同一剂量不同给药方式均会降低ICP，快速输注方式起效最快，在给药后10min左右发挥作用，2h颅内压降至最低；缓慢输注方式在给药后30min开始发挥作用，4h颅内压降至最低；先快速后缓慢输注的给药方式在给药后15min开始起作用，3h颅内压降至最低，该结果与国内研究结论相同^[9]。目前国内外均缺少给药方式的研究报道，该实验发现不同给药方式对ICP有不同影响，推测与单位时间内输入体内药量不同有关。然而有临床实验提出高渗盐水用于重度颅脑损伤合并休克时，不宜快速输注^[21]，但本研究未发现大鼠在快速输注时出现生命体征异常。也有研究指出高渗盐水的不良反应可能与剂量及输注速率有关^{[22, 23]}，快速输注可能导致心率失常甚至心衰等不良反应，本动物实验中各输注速度均未见明显不良反应。

3.3 HS对血压的影响

该动物实验表明，用药后各组MBP都有下降，但是不同给药方式对MBP变化无明显影响，与国内外研究结果一致^{[15, 24]}，但是缺少相关理论依据，原因可能是输注HS后颅内压下降，血管舒张，MBP下降；也可能与大量水分进入血管，稀释血液降低MBP有关系。

4 小结

综上所述, 该动物实验中进一步证实7.5%HS三种不同给药方式均可降低ICP，但快速输注7.5%HS降ICP效果更明显。三组大鼠颅内压最低值有较大差异，而颅内压降低幅度差异无统计学意义，可能与造模后基础颅内压有关系，生理盐水组颅内压无明显变化，用药后大鼠生命体征平稳，未见明显不良反应，已有研究指出输注高渗盐水可引起静脉炎、局部组织坏死和血管内溶血、充血性心力衰竭^[25]，但是目前高渗盐水的给药方法及剂量尚缺乏大样本基础及临床研究。