颅内动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage, aSAH)是严重损伤中枢神经系统并对全身多个器官产生病理影响的急性脑血管疾病，其中高分级(Hunt-Hess分级Ⅳ、Ⅴ级)aSAH的致死、致残率极高。aSAH发生后，会导致颅内高压、脑积水等急性脑损伤和脑血管痉挛(cerebral vasospasm，CVS)、迟发性脑缺血(delayed cerebral ischemia，DCI)等继发性损伤。如何尽早发现和持续监测这些病理改变并及时采取治疗措施是临床医师面临的重大挑战^{[1, 2]}。脑微透析(cerebral microdialysis，CMD)技术是一种连续对活体脑细胞外液进行采集分析的技术。2002年美国FDA批准将CMD应用于颅脑创伤和aSAH患者的临床监测。CMD从分子水平连续地观察脑细胞的代谢改变，对于早期发现和治疗aSAH后的脑损伤具有重要意义^{[3, 4]}。本文对目前CMD在aSAH中的应用情况进行综述。

1 CMD的原理

CMD利用的是小分子物质顺浓度梯度通过半透膜进行自由扩散的原理。CMD装置主要由微透析导管、微透析泵、透析液以及微透析分析仪组成。微透析导管由两个同心管组成，外管连接输送透析液的微量泵，透析液通过外管向下流到尖端，其中尖端的导管由半透性透析膜组成。当透析液通过半透膜的探针时，细胞外液中的相对分子量的物质会顺浓度梯度通过半透膜进入透析液中。通过内导管提取透析液，利用微透析分析仪进行分析^[4]。微透析物质的浓度与半透膜的面积成正比、与灌流液的流速成反比。目前临床上最常使用的是20kDa或100kDa分子量导管，商品化的生理灌注液以0.3μl/min的速度持续泵入。通常，使用20kDa导管进行床旁监测的数值准确性更高，而使用100kDa导管可以监测更大分子量的生化标记物。以0.3μl/min的速度输注透析液，可以做到在床旁每小时收集标本，这一速度正好顾及到了适当的透析液通量和可接受的回收率之间的平衡^{[5, 6]}。

2 CMD导管的放置

关于aSAH患者微透析导管如何放置的问题，大家就推荐方法已经达成了共识。微透析导管常放置在aSAH后最有可能被CVS影响的区域，一般选择载瘤动脉供应的脑组织内，例如前交通动脉瘤患者将导管置入额叶。注意避免将微透析导管置入血肿内。微透析导管有一个金属所制的尖端，可以在CT扫描下确认其位置。微透析导管可通过单腔或多腔螺栓放置，也可经颅骨钻孔放置，或者在颅骨切开术直视下放置，后两者导管穿过皮下隧道然后固定于缝合处^{[4, 7]}。

3 aSAH患者CMD监测常见生物标志物的改变

目前已经商品化的可用于床旁监测的指标有：葡萄糖、乳酸、丙酮酸、甘油和谷氨酸。这些指标的正常值目前没有统一的标准，一般参考Reinstrup的研究。Reinstrup等^[8]将CMD导管置入良性后颅窝占位性病变手术后患者的额叶，收集透析液标本，以确定来自于未受损人脑组织代谢物基线浓度值。该研究测得的正常参考值为：葡萄糖1.7±0.9mmol/L，乳酸2.9±0.9mmol/L，丙酮酸166±4μmol/L，乳酸/丙酮酸比值23±4，甘油82±44μmol/L，谷氨酸盐16±16μmol/L。葡萄糖是脑能量代谢主要的代谢底物，研究发现，aSAH后脑葡萄糖浓度大多呈快速大幅度下降，脑葡萄糖浓度低于0.2mmol/L与不良预后密切相关。脑葡萄糖水平升高也可发生于aSAH患者，并且也可导致不良预后。脑葡萄糖的浓度应该维持在一个合适的范围，但这个范围的具体阈值目前尚未确定。乳酸和丙酮酸为糖代谢的中间产物，其水平受到多种因素的影响，因此，乳酸和丙酮酸作为单一指标的诊断意义不大，一般分析乳酸/丙酮酸比值(Lactate pyruvated ratio, LPR)。LPR反映的是脑组织的无氧糖代谢，LPR升高可由脑组织缺血缺氧引起，也可由非缺血因素如线粒体功能障碍等引起。在aSAH患者中，LPR常不同程度的升高^{[4-6, 9]}。谷氨酸是一种重要的兴奋性神经递质，在aSAH后观察到谷氨酸的升高，并且高谷氨酸水平已经被证明与缺氧、缺血和低灌注等有关。甘油是细胞膜磷脂的降解产物，是细胞膜损伤的重要标记物。甘油在aSAH患者脑细胞外液的水平表现为不同程度的升高，并且甘油水平升高被认为是进行性脑细胞受损的重要标志之一^{[10, 11]}。

对于CMD数据的解读，LTC(level, trend, and comparison)原则可作为重要的参考。首先，看CMD参数的绝对值有没有超出正常范围；其次，要看CMD参数的变化趋势，变化趋势往往比绝对值更能反映病情的严重程度；最后，CMD监测只是众多监测方法中的一种，主要反映的是脑代谢的变化。因此，CMD参数需要和其他监测指标如颅内压(intracranial pressure, ICP)、脑灌注压(cerebral perfusion pressure, CPP)、脑组织氧分压(brain tissue oxygen partial pressure, PbtO₂)等相结合，才能综合反映病情的严重程度和变化趋势^[4-6]。

4 CMD在判断aSAH患者预后中的作用

研究发现，CMD监测指标的异常与aSAH患者的预后密切相关，并可初步判断aSAH患者的预后。Sarrafzadeh等^[12]对149例aSAH患者进行前瞻性研究，分析CMD参数与aSAH患者预后的关系，其中低分级aSAH 89例，高分级aSAH 60例，动脉瘤均采用手术夹闭的方法处理，CMD探头置于载瘤血管供应的脑组织内，每小时采集一次微透析液，测量脑葡萄糖、乳酸、谷氨酸、甘油及LPR。结果发现，高分级aSAH患者中，脑乳酸、谷氨酸及LPR均明显高于低分级aSAH患者。多因素回归分析显示，谷氨酸和LPR与aSAH患者的预后密切相关。Nagel等^[13]对182例aSAH患者的CMD监测结果和预后进行分析，得出了相似的结论：明显增高的谷氨酸和LPR与aSAH患者不良预后相关。Tholance等^[14]比较CMD监测和逆行颈静脉穿刺术监测颈静脉球血氧饱和度在判断高分级aSAH患者预后中的价值。18例高分级aSAH患者同时接受CMD监测和逆行颈静脉穿刺术。结果发现，CMD LPR是预测不良预后最敏感的指标，但特异性较差。逆行颈静脉穿刺术测得的脑葡萄糖代谢率预测不良预后的特异性高，但敏感性不够。CMD监测和逆行颈静脉穿刺术相结合，对高分级aSAH患者预后判断的价值大大提高，敏感性为90%，特异性为71%。

5 CMD对aSAH患者继发性损伤的早期预警作用

CVS和DCI是aSAH的严重并发症，如何早期预测CVS和DCI一直是aSAH患者管理中的难点。有学者尝试研究CMD监测对aSAH患者CVS和DCI的预测价值^[15-18]。Sarrafzadeh等^[15]开展的一项前瞻性研究中，他们对97例aSAH患者进行CMD监测，结果发现，发生DCI的患者与无缺血症状的患者相比较，CMD乳酸和LPR明显增高。在出现DCI的18例患者中，83%的患者CMD乳酸和LPR的增高明显早于CVS症状的出现。Rostami等^[16]对30例重症aSAH患者同时进行脑血流监测和CMD监测，在9例出现DCI的患者中，均出现早期脑血流下降和CMD乳酸及LPR的增高，结果提示脑血流下降和CMD乳酸及LPR的增高是DCI发生的危险信号。Patet等^[17]对20例高分级的SAH患者进行前瞻性的双盲研究，分析CMD早期预测aSAH患者DCI的诊断价值。DCI的诊断标准依据CT灌注成像(CT perfusion，CTP)，CTP测得脑血流量＜32.5ml/100g/min并且平均通过时间＞5.7s定义为DCI。结果发现，在出现DCI的患者中，CMD LPR明显升高并且葡萄糖水平明显下降，而在未发生DCI的患者中，CMD参数没有明显改变。CMD监测LPR和葡萄糖的明显变化比CTP显示的脑缺血平均早18个小时出现。以上研究表明，CMD监测到的乳酸和LPR值的增高以及葡萄糖浓度的降低可以早期预测aSAH患者CVS和DCI的发生。但具体有意义的阈值还需进一步前瞻性的研究确定^[19]。

6 CMD监测在aSAH患者治疗中的应用 6.1 CMD监测对aSAH患者血糖控制的指导作用

血糖的管理在aSAH患者的治疗中至关重要，血糖水平过高或过低均能影响aSAH患者的预后。然而，对于aSAH患者，血糖控制在什么水平是最佳的，目前尚未完全阐明^[20-22]。CMD可动态监测脑组织糖代谢，分析血糖水平对脑糖代谢的影响。Schlenk等^[23]对24例血糖水平超过140mg/dL的aSAH患者应用胰岛素持续输注控制血糖在正常范围，利用CMD监测胰岛素对脑组织糖代谢的影响。结果发现，输注胰岛素后，CMD脑葡萄糖水平下降，谷氨酸水平下降，LPR值保持稳定，无代谢危象发生，然而，CMD甘油水平升高。研究表明持续应用胰岛素控制血糖至正常范围虽未导致代谢危象，但有潜在引起脑细胞代谢紊乱的风险。Helbok等^[24]利用CMD监测观察血糖水平对高分级aSAH患者脑代谢的影响，28例高分级aSAH患者的血糖从8.2±1.8mmol/L下降到6.9±1.9mmol/L时，LPR增加25%以上，脑代谢危象(CMD LPR＞40并且葡萄糖≤0.7mmol/L)的发生率也明显增加。对于aSAH患者血糖的管理，还需更多的大宗的前瞻性研究来确定血糖的最佳水平，而在开展这些研究时，CMD是一项必不可少的监测手段。

6.2 CMD监测对aSAH患者脑灌注压管理的指导作用

重症aSAH治疗指南中所推荐的CPP应维持在50~70mmHg，然而，这个CPP水平并不能适用于所有重症aSAH患者^{[1, 2]}。Schmidt等^[25]对30例高分级aSAH患者进行CMD监测和PbtO₂监测。观察CPP对aSAH患者CMD参数、PbtO₂以及预后的影响，结果发现，当CPP下降到70mmHg以下时，脑代谢危象(CMD LPR＞40并且葡萄糖≤0.7mmol/L)和脑组织缺氧(PbtO₂＜20mmHg)的发生率明显增加，并与3个月的死亡率及重残率显著相关。Chen等^[26]对高分级aSAH患者同时进行ICP、CPP、PbtO₂和CMD监测，在治疗过程中发现，部分ICP、CPP和PbtO₂均在正常范围的aSAH患者，LPR明显高于正常值，通过提高平均动脉压增加CPP后，LPR恢复至正常。他们指出，CMD监测是ICP和CPP监测的重要补充。CMD监测结合其他监测如ICP、CPP、PbtO₂等，能够优化aSAH患者CPP的管理，实现治疗的个体化和目标化。

7 结语

CMD是目前在床旁获得可测量的脑组织生化信息的唯一方法，使aSAH患者的监测从脑结构性损伤的宏观观察发展到脑代谢水平的监测。CMD在aSAH中的应用已经积累了一定的经验，逐渐成为神经重症多模态监护的一个关键组成部分。然而，仍有很多问题需要进一步探讨，如CMD生化指标有临床意义的异常阈值尚未确定，CMD如何与其他监测方法联合应用指导aSAH患者的个体化治疗等。未来仍需要精心设计的前瞻性研究来确定其在aSAH患者中的应用价值。