阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是引起痴呆的最常见原因，被认为是我们这代危害公共健康最大的疾病，其影响了超过2000万人，至2050年将约有1.35亿人患阿尔茨海默病^[1]。自从1906年Alois Alzheimer报道了首例阿尔茨海默病患者以来，医学工作者一直在努力探索阿尔茨海默病的病因，在阿尔茨海默病发病机制的众多学说中Aβ瀑布学说一直占主导地位。

阿尔茨海默病典型的病理特征是细胞外β淀粉样斑块(β-amyloid plaques,Aβ斑)沉积和细胞内神经元纤维缠结。Aβ斑是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)裂解形成的β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)聚合形成，而神经元纤维缠结是由过度磷酸化的tau蛋白聚合形成。病理情况下，APP在β分泌酶和γ分泌酶的先后作用下形成Aβ，根据切割位点不同，可形成不同长度的Aβ，其中以Aβ1-40(约占90%)和Aβ1-42(约占10%)为主，目前认为Aβ1-42的毒性更强。Aβ瀑布学说认为细胞外Aβ斑的毒性作用导致了tau蛋白的过度磷酸化及神经元纤维缠结、突触损害，最终导致AD的发生。

大量的动物实验证明Aβ的确可以导致AD，这也是二十余年来Aβ瀑布学说一直占主导地位的原因。但目前针对Aβ免疫治疗的临床试验均以失败告终，使越来越多的学者质疑Aβ瀑布学说的正确性。 2.1 Aβ斑与痴呆不相关

如果Aβ瀑布学说是正确的，那么痴呆的严重程度应该与Aβ斑的量成正相关，而事实却并非如此，Aβ斑的密度并不随着疾病的进展而增加^[2]，而是一直保持稳定的状态。大约有20%～40%的正常人有AD的病理改变^[3]，但却没有痴呆的发生。甚至有一种非典型的AD患者，其有痴呆的临床表现，脑内海马区同AD患者一样有大量的神经元纤维缠结，却没有或只有少量的Aβ斑形成^[4]。早期AD患者脑内Aβ斑的沉积部位与突触损害及神经元缺失的部位不相关，早期的神经元缺失部位在内嗅皮质及海马，而Aβ斑首先在大脑皮质和杏仁核沉积^[5]。上述均说明Aβ斑与痴呆不相关，那么有Aβ斑的AD患者减少Aβ斑后其痴呆症状能否改善呢？Aβ42(AN1792)II期临床试验为期6年的随访发现^[6]，AD患者使用AN1792免疫治疗后，虽有Aβ斑的清除，但却不能阻止神经退行性变的进展，患者的痴呆程度，甚至长期生存率都没有改善。最新研发的Aβ单克隆抗体Bapineuzumab的III期临床试验同样以失败告终^[7]，使研究者不得不重新审视Aβ斑在AD发病机制中的作用。

大约30%的颅脑创伤患者脑内有一个或多个区域的Aβ沉积，同AD患者的病理表现相同，这可能是神经元损伤后的一种急性期反应，神经元损伤导致了APP的表达增多，从而导致Aβ的沉积^[8]。APP在维持神经元的生长及存活方面起着重要的作用，且其产物Aβ在低浓度时能够维持细胞的存活^[9]，促进细胞的生长^[10]，对抗氧自由基对神经元的损害^[11]。多种原因的颅脑损伤，包括颅脑手术^[12]、神经化学物质改变^[13]、脑组织缺血^[14]等均会引起APP的表达增多及Aβ沉积，说明上述反应是对神经元损伤的一种保护性反应，是一种非特异性的现象。包括AD在内的任何原因导致的神经元损伤后，APP的大量表达是为了维持细胞的稳定状态，同时也导致了其产物Aβ的大量产生，Aβ于细胞外沉积形成Aβ斑。目前针对Aβ的免疫治疗主要是减少Aβ的产生或者清除Aβ斑，是削弱了一种对神经元的保护作用，从而导致病情加重^[15]。

传统的用于研究AD的转基因小鼠，如APP/PS1(表达人突变的PS1(M146L)基因和APP(KM670/671NL,V717I)基因)双转基因小鼠等，被认为是家族型AD的动物模型，其基因突变导致Aβ的生成增多，从而导致AD的发生，但也有可能是基因突变导致AD的发生，从而导致Aβ的增多^[15]。新近研究的一种衰老加速的非转基因大鼠(OXYS rats)与AD有相同的神经病理特征，被认为是散发型AD的动物模型，OXYS大鼠有加速衰老的特征，这种特征会使大鼠在早期发生认知功能障碍和行为异常，并伴随着突触损伤、神经元缺失、tau蛋白过度磷酸化、APP和Aβ水平升高，而Aβ沉积要晚于神经元缺失和行为异常，说明Aβ沉积可能是神经元缺失后导致的^[16]。

Aβ斑、tau蛋白过度磷酸化、突触损伤被认为是AD的主要病理特征，相比之下，tau蛋白过度磷酸化^[17]和突触损伤^[18]与AD的联系更为密切。tau蛋白是一种微管相关蛋白，可以调节物质经由轴突向突触传递。通过对AD转基因小鼠或AD患者的研究发现，轴突肿胀和淀粉样斑块沉积是相伴随的^[19]，而淀粉样斑块附近总是有磷酸化的tau蛋白相伴随^[20]。传统的Aβ瀑布学说认为，Aβ斑通过诱导tau蛋白过度磷酸化、突触损伤从而导致AD的发生。但也有可能是神经毒性物质诱导了tau蛋白过度磷酸化从而使其失去正常调节物质传输的功能，神经营养物质无法向突触传递，造成突触损伤，同时Aβ也无法向突触传递，便在传输功能障碍处(即tau蛋白过度磷酸化处)沉积，造成轴突肿胀。tau蛋白过度磷酸化及突触损伤才是造成AD的真正原因，而任何导致tau蛋白过度磷酸化及突触损伤的因素均可导致AD的发生，也就是说AD是一种临床症状，可以有多种病因，Aβ斑仅仅是AD患者轴突传输障碍的结果，可以用于诊断AD，而并非是AD的特异性病因。这同时也说明以过度磷酸化的tau蛋白为靶标的治疗有可能会改善AD患者的症状，目前动物实验已证明针对过度磷酸化的tau蛋白的主动及被动免疫治疗可改善转基因小鼠的认知功能和运动功能^{[21, 22]}，以tau蛋白为靶标的药物治疗已进入临床试验阶段^[23]，部分取得可喜成果^[24]。

目前有众多的证据质疑Aβ瀑布学说，而支持Aβ瀑布学说的学者也在不断的修正其学说，并提出Aβ状态、分布、性质的改变才是导致AD的真正原因，而不是Aβ斑数量的增多。

Aβ的存在形式分为可溶性的单体、寡聚体和不溶性的纤维状斑块。Aβ单体相互聚集形成Aβ寡聚体，Aβ寡聚体进一步聚集形成Aβ斑。一种新型的APP(表达突变的APP基因)转基因鼠，可以产生大量的Aβ寡聚体，却不产生Aβ斑，8～24月龄时可以观察到tau蛋白过度磷酸化、突触可塑性降低、记忆功能损害及神经元缺失^[25]，说明Aβ寡聚体可以导致AD。Aβ寡聚体与细胞膜表面的受体结合^[26]，通过影响胞内的分子信号通路诱导炎症反应、氧化应激、tau蛋白过度磷酸化、突触损害等导致认知功能障碍。目前有多种药物可阻止Aβ寡聚体与细胞膜表面的受体结合，但迄今为止，作用于这些受体的药物对疾病的疗效却并不明确^[27]。

研究发现细胞内同样存在Aβ，且细胞内Aβ的出现先于细胞外Aβ斑沉积和细胞内神经元纤维缠结，APP/PS1/TAU(表达突变的APPswe基因、PS1(M146V)基因和tau(P301L)基因，3xTg)三转基因小鼠在出现认知功能障碍时，只有海马和杏仁核细胞内有Aβ沉积，Aβ斑和神经元纤维缠结还没有出现，清除细胞内Aβ可以挽救早期的认知功能障碍，细胞内Aβ再次聚集时又可重新导致认知功能障碍^[28]，这强烈提示了细胞内Aβ同认知功能障碍关系密切。将Aβ注入神经细胞内，可明显抑制细胞的突触传递和长时程增强效应。阻止细胞外Aβ进入细胞内后，细胞外Aβ虽可引起突触抑制和长时程增强效应的抑制，但对突触传递和突触可塑性没有影响^[29]，说明细胞内Aβ对突触的损害作用更为明显。

Aβ有3个磷酸化位点，包括8位、26位的丝氨酸残基和10位的酪氨酸残基。最初，在人恶性多发性畸胎瘤细胞(human embryonal carcinoma stem cells,NT-2)诱导分化的神经细胞和AD患者的脑内均发现Aβ26位丝氨酸残基的磷酸化，同时也发现细胞分裂周期蛋白2(cell division cycle 2,cdc2)可以促进此位点的磷酸化，使用cdc2激酶的抑制剂后可以同时抑制Aβ的磷酸化和减轻Aβ引起的毒性作用^[30]。但后来研究最多的是8位丝氨酸残基的磷酸化，与8位磷酸化的丝氨酸特异性结合的Aβ抗体证明了AD小鼠和AD患者脑内均有磷酸化的Aβ存在，磷酸化的Aβ和非磷酸化的Aβ相比，表现出更强的聚集性和更大的毒性^[31]。

Aβ1-40及Aβ1-42生成后会在某些作用下切去N末端的几个氨基酸形成Aβ片段，其中包括Aβ2-x、Aβ3-x、Aβ4-x、Aβ5-x、Aβ11-x等。AD患者脑内Aβ斑主要由N末端截断的Aβ片段组成，而认知功能正常的老年人脑内Aβ斑主要是由Aβ1-42组成^[32]。有研究表明，与Aβ1-x相比，N末端截断的Aβ片段与认知功能障碍的关系更为密切^[33]。

朊病毒蛋白(prion protein,PrP)是一种具有传染性的蛋白，引起传递性的神经系统变性病^[34]。朊病毒蛋白有两种异构体，一个是具有生理作用的PrP(PrPc)，一个是具有病理作用的PrP(PrPsc)，两者只有空间构象不同。PrPc只有α螺旋结构，PrPsc则有多个β折叠结构，其溶解度低，且可抵抗蛋白酶的水解作用。分子水平Aβ与朊病毒蛋白有相似的特点，正常的Aβ为α螺旋结构，而病理作用的Aβ其β折叠结构增加，溶解度降低，易相互聚集形成Aβ斑，并可抵抗蛋白酶的作用。

最近研究显示，Aβ也有可能会像朊病毒蛋白那样传播，将Aβ注入小鼠脑内，使用生物发光成像技术于体外监测Aβ在脑内的沉积，跟踪观察近1年时间，发现外源性Aβ注入后会引起全脑Aβ沉积，破坏整个大脑结构^[35]。Domert等^[36]发现Aβ可直接在细胞间传递。以上表明，Aβ可能与朊病毒蛋白类似，会感染脑组织，但Aβ是否会像朊病毒蛋白那样具有传染性，目前还不清楚。

目前对于Aβ是否参与AD发病的核心环节仍没有定论，有越来越多的证据表明Aβ并未参与AD发病的核心环节，认为Aβ斑与阿尔茨海默病不相关，Aβ的生成是神经元损伤的非特异性反应，甚至认为Aβ斑沉积是阿尔茨海默病的结果。支持Aβ参与AD发病核心环节的学者也在逐渐修正其学说，认为Aβ状态、分布、性质的改变而非Aβ斑数量的增加才是导致AD的真正原因。随着AD患者的增加，需要更多的研究来探讨AD的发病机制，这样我们才有可能攻克这一危害人类健康的疾病。