星形胶质细胞(astrocytes,AST)是脑中主要的支持细胞，在中枢神经系统(central nervous system,CNS)中AST最丰富，其数量超出了神经元数量的5倍。然而我们对AST的了解远远落后于对神经元形态和功能的认识，原因可能是人们传统上认为AST只是简单地填充在神经元与神经元的空隙之间以及AST并不产生动作电位。AST支持着神经元的功能活动，包括促进突触形成、调节细胞外的离子浓度和神经递质、为神经元提供代谢底物、维持血脑屏障、摄入谷氨酸抑制兴奋性中毒、清除自由基、提供营养和生长因子^{[1, 2]}。在CNS受损后AST被激活，形成反应性星形胶质细胞(reactive astrocytes,RAS)，RAS到底怎样影响着轴突再生，众多文献对此看法不一，因此本文将对RAS对轴突再生的影响作一综述。

RAS是指在病理条件下AST发生基因表达、形态和功能状态的变化，这些病理条件包括脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)、脑损伤、脑实质机械性损伤、缺血以及感染或神经退变性疾病^[3]。已证实RAS会恢复成一种部分不成熟的分子状态，允许RAS再表达一系列因子／蛋白质修复受损部位的组织^[4]。RAS可表达胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)、波形蛋白(vimentin)、S100β、巢蛋白(nestin)、谷氨酸／天冬氨酸转运体(glutamate-aspartate transporter)和胶质细胞谷氨酸转运体-1(glial glutamate transporter-1)等，而表达GFAP是RAS的典型特征^{[5, 6]}。在形态上的变化主要是AST胞体进行性肥大，细胞质变得丰富，可出现极化。同时RAS突起的平均体积，直径及分支程度均会有所增加。

轴突再生通常是指受损的轴突生长至它们原先的靶组织，并与之重新建立连接、恢复功能。轴突再生对CNS损伤后的功能恢复至关重要。与周围神经系统相比，成人CNS中的神经元在损伤后其轴突通常难以再生^[7]。轴突再生失败的原因复杂，部分原因是病变区域少突胶质细胞/鞘磷脂、NG2胶质细胞及RAS上存在抑制轴突再生的抑制性配体。神经元生长锥受体与抑制性配体结合后，激活胞内信号通路的Rho家族GTP酶，从而扰乱肌动蛋白细胞骨架导致生长锥倒塌^[8]。现已知的抑制性配体包括硫酸软骨素蛋白多糖(chondroitin sulfate proteoglycans,CSPGs)中的神经蛋白聚糖、短小蛋白聚糖、磷酸酶蛋白聚糖、细胞粘合素及NG2等这些存在于细胞膜上或是分泌性的蛋白分子^{[8, 9]}。胶质瘢痕(glial scar)的形成是发生在CNS损伤后的一种反应性细胞过程，涉及到RAS、激活的小胶质细胞、成纤维细胞、内皮细胞、浸润的免疫细胞以及围绕在受损区域的细胞外基质^[10]。胶质瘢痕中的抑制性细胞外基质包括CSPGs、韧粘素和胶原蛋白^[11]。越来越多的证据显示，在CNS损伤的急性期小胶质细胞、巨噬细胞以及浸润的炎性细胞释放的细胞因子可能与AST增殖和胶质瘢痕形成有关，这些因子包括诱导物，如白介素-6(interleukin-6,IL-6)、干扰素γ(Interferon γ)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)以及阻遏物，如IL-10^{[12, 13]}。最近，浸润积累在CNS受损区域的巨噬细胞已被提议是另一种重要的轴突生长的阻碍物^[14]。再者，CNS中成熟神经元内在的轴突再生能力也不足^[15]。

RAS所经历的变化是特定的级联信号事件，并能导致AST获得或失去一些功能，从而转化为有利或不利的影响。

以RAS为主要成分的胶质瘢痕以及RAS分泌的抑制性分子是轴突再生失败的重要影响因素。

瘢痕组织一般分为两个部分，即纤维和胶质部分。主要由入侵的成纤维细胞组成的纤维瘢痕占据着病变的中心区域，而胶质瘢痕在纤维瘢痕的外围，形成物理屏障阻碍轴突再生。CNS一旦损伤后，许多信号通路及激活和调节RAS的分子介质启动和维护着胶质瘢痕。当CNS损伤后，病变区域的RAS上调骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs),而BMPs阻止轴突再生。Matsuura等^[16]通过向蛛网膜下腔注射BMP拮抗剂noggin发现大鼠脊髓损伤区域的皮质脊髓束明显再生，大鼠的运动功能也增强。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)在正常成年人的AST中无法检测到，但是SCI后AST会上调EGFR的表达^[17]。EGFR通过活化Rheb-mTOR信号通路诱导RAS迁移至病灶区域并形成胶质瘢痕^{[18, 19]}。另外EGFR的配体，表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)和转化生长因子α(transforming growth factor-alpha,TGF-α)，能够刺激AST分泌CSPGs进一步形成胶质瘢痕^[20]。CNS受损后，RAS中的波形蛋白和GFAP等细胞骨架中间丝蛋白均会上调。研究显示将小鼠波形蛋白或GFAP的基因敲除后，在脊髓或脑病变区域形成的胶质瘢痕呈现正常。然而双基因敲除这两种基因后，瘢痕变得稀薄而不密集，这可能是因为细胞骨架中间丝消融后影响着AST的能动性^[21]，并且通过慢病毒介导这两种基因沉默后促进了轴突生长及功能恢复^[22]。SCI后，转化生长因子β(transforming growth factors-β,TGF-β)是反应性星形胶质细胞胶质化的介导者，它能活化CSPGs的上游激活物，阻断TGF-β信号能够减少胶质瘢痕的形成^[23]。IL-6/信号转导和转录激活因子3(signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)信号通路是一条经典的促发星形细胞胶质化的通路，通过基因敲除小鼠AST上的STAT3，能够降低GFAP的表达，抑制瘢痕形成，促进轴突再生^[24]。

然而即使胶质瘢痕没有形成，CNS受损后轴突再生仍受到抑制^[25]。在病变区胶质瘢痕中的RAS能够上调一些分子如细胞粘合素、脑信号蛋白3、酪氨酸蛋白激酶-B2、slit蛋白以及CSPGs等^[26]，它们与胶质瘢痕共创的环境对抑制轴突再生起着重要作用。当轴突延伸至胶质瘢痕并与其密切接触后，轴突末端会形成营养不良的终末分支并缩回^[27]。而在这些分子中，CSPGs是研究最多的一类蛋白聚糖。RAS上调CSPGs的表达后，随后CSPGs会释放至细胞外，神经元生长锥会沿着CSPGs的浓度梯度延伸，直至达到一个浓度阈值使生长锥无法延长^[28]。SCI后，用软骨素酶ABC降解CSPGs可增强突触可塑性，提高轴突再生，促进功能恢复^[29]。最近发现CSPGs发挥其抑制神经元轴突生长的效应主要是由酪氨酸磷酸酶受体蛋白(protein tyrosine phosphatase-σ,PTP-σ)和白细胞共同抗原相关磷酸酶(leukocyte common antigenrelated receptor,LAR)介导的，通过基因消除PTP-σ或LAR可以克服CSPGs的抑制作用，促进SCI后皮质脊髓束的轴突再生^[30]。还有一些细胞因子或分子如TNF-α、IL-1、IL-6、凝血酶、睫状神经营养因子可能直接由AST产生，促发炎症反应，加速神经元死亡，直接影响轴突再生^{[11, 26]}。

RAS是胶质瘢痕的主要组成成分，而胶质瘢痕是SCI或其他形式的CNS损伤后影响轴突再生的主要障碍，因此为了减少瘢痕形成促进轴突再生，RAS通常被认定是一类需要抑制或破坏的细胞。然而几项研究表明胶质瘢痕中的RAS可能在稳定受损后脆弱的CNS组织中具有重要功能，包括限制炎症蔓延，促进神经元存活和组织恢复^[31]。

AST通过分泌一些营养因子，如碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、脑源性神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子(glial-derived neurotrophic factor,GDNF)和神经生长因子等促进神经元存活^[24]。最近研究发现bFGF能够抑制细胞凋亡，增加SCI区域受损神经元的存活^[32]。bFGF同时还可以促进功能恢复及轴突再生^[33]。在体内体外模型中，GDNF治疗能显著减低RAS分泌的GFAP和CSPGs并促进SCI后的轴突再生^[34]。干扰AST反应性的一种方法是敲除编码GFAP或/和波形蛋白的基因。Li^[35]等发现在小鼠大脑中动脉闭塞模型中，敲除小鼠GFAP和波形蛋白双基因后，其梗死面积比控制组大3倍，且会伴随着兴奋性毒素谷氨酸的吸收减少及纤溶酶原激活抑制剂1的水平降低，而纤溶酶原激活抑制剂1是脑缺血的一种保护蛋白。AST可通过STAT3和细胞因子信号转导抑制因子3(suppressor of cytokine signaling 3,SOCS3)通路形成RAS。发生SCI后，与控制组相比，在敲除STAT3或SOCS3基因的转基因小鼠中，减少的胶质瘢痕会导致广泛的病变，神经元和少突胶质细胞的死亡增多以及运动障碍加重^[36]。

AST是一类异质性，可塑性很强的细胞。CNS受损后，AST受到环境影响通过增殖，迁移至病变区域形成RAS，形成物理和化学屏障阻碍轴突再生。由于这些原因，AST一直被许多研究人员列为目标细胞，减少它们在受损区域的存在。然而RAS可执行许多内源性修复，且已证明消融AST后对恢复是有害的。同时许多神经系统疾病有着共同的病理机制如氧化应激、兴奋性中毒和代谢障碍等，均与调节AST功能相关。因此我们有必要发展更好的分子工具来指导和控制RAS的状态，以便当神经元处于不利条件时能将RAS转换成支持细胞保护神经元，维持神经功能的完整性。