2018, Vol. 42
2. 350014 福州, 福建省肿瘤医院, 福建医科大学附属肿瘤医院放疗科
, Lin Duanyu1, Zhang Jieping1, Li Shengxu1, Cai Zhihua1, Lyu Qinghu1
2. Department of Radiation Oncology, Fujian Cancer Hospital, Fujian Medical University Cancer Hospital, Fuzhou 350014, China
原发性中枢神经系统肿瘤中最常见的是脑胶质瘤，当前治疗的主要方式为手术、放疗及放化疗的联合治疗[1]。复发性脑胶质瘤患者的预后极差，以复发性胶质母细胞瘤为例，平均生存期为14.5个月[2]。18F-FDG PET/CT在预测复发脑胶质瘤患者预后中具有一定的价值[3]。但是，18F-FDG在正常脑组织中有较高本底，18F-FDG显像很难准确勾画肿瘤的边界和浸润范围，一些炎性病变会导致18F-FDG非特异性的摄取，限制了其在脑肿瘤中的应用。18F-脱氧胸腺嘧啶核苷（fluorothymidine, FLT）主要用来评估恶性肿瘤的增殖活性，且正常脑组织对18F-FLT的摄取非常低，因此18F-FLT是一种理想的脑肿瘤显像剂。本研究旨在分析18F-FLT PET/CT显像中的肿瘤增殖体积（proliferation volume，PV），18F-FLT、18F-FDG PET/CT显像中肿瘤的SUVmax与正常脑组织的平均标准化摄取值（average standardized uptake value, SUVmean）的比值（用“T/N”表示）及其他相关临床因素对复发脑胶质瘤患者的预后价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性分析2012年1月至2016年1月在本院行18F-FDG与18F-FLT PET/CT显像的脑胶质瘤患者资料，所有确诊为首次复发且符合以下条件的患者被纳入本研究：①病理结果为脑胶质瘤；②复发由病理结果证实，或多次MRI检查结合其他临床资料证实；③ Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）评分≥60分。排除标准：如果治疗相关的良性病变（包括手术后瘢痕、纤维增生、放射性水肿反应、放射性脑坏死等）不能排除，则该患者将被排除。
确诊为复发的脑胶质瘤患者有20例，其中男性13例、女性7例，年龄为12~73岁，平均年龄（45.65±15.50）岁。患者检查之后根据临床情况接受不同的治疗，对所有的患者进行随访（无失访）直至其死亡。总生存时间（OS）定义为从18F-FDG PET/CT扫描到患者死亡的时间。
1.2 显像方法由日本住友重工公司的HM-10回旋加速器生产的18F，经日本住友重工公司的F300E自动合成模块合成的18F-FDG和18F-FLT，放化纯度均>95%。患者禁食6 h以上，血糖控制在10.0 mmol/L以下，按患者体重静脉注射18F-FDG 4.44 MBq/kg，在暗室平卧60 min，排尿后行PET/CT脑显像。显像仪器为荷兰Philips公司生产的GEMINI TF Ⅱ PET/CT仪。显像条件：三维PET扫描，采集一个床位（6 min/床位），矩阵为128×128；CT扫描为视野（FOV）250 mm、电压140 kV、电流250 mA、螺距0.75、单圈旋转时间0.8 s。隔日行18F-FLT显像，患者无需禁食，其余显像条件同18F-FDG PET/CT显像。
1.3 图像分析图像重建采用滤波反投影法。PET/CT融合图像、PET图像和CT图像都通过软件进行帧对帧对比分析。18F-FDG与18F-FLT浓聚灶均由2位5年以上PET/CT诊断经验的核医学科医师目测确认，如有争议则组织科室讨论确定。手动勾画ROI，由计算机自动生成肿瘤的SUVmax，同时在对侧未受累的正常脑组织区域勾画直径为1.0 cm的圆形ROI作为正常对照组织，如果因为肿瘤的位置导致在对侧大脑半球无法勾画正常脑组织，则在18F-FDG或18F-FLT摄取最高的层面上选取完整的脑组织进行勾画，并计算T/N。在复发病灶的浓聚区域范围内以40% SUVmax为阈值，软件自动计算出PV。在18F-FLT PET/CT图像上测量复发肿瘤的T/NFLT、最大直径、PV；在18F-FDG PET/CT图像上测量复发肿瘤的T/NFDG。所有数据由同一位核医学医师测量和记录。
1.4 统计学分析应用IBM SPSS 20.0软件进行统计学分析。通过受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析PV、肿瘤最大直径、T/NFDG、T/NFLT预测肿瘤复发（患者为长生存期）的最佳阈值，并评价预测效能。采用Kaplan-Meier分析法进行生存分析，组间比较采用log-rank检验。采用比例风险回归模型（proportional hazards model，Cox模型）对PV、最大直径、T/NFDG、T/NFLT及其他相关临床因素与预后关系进行单因素和多因素分析。P < 0.05表示差异有统计学意义。
2 结果 2.1 病理、PET/CT及随访的结果首次手术病理结果为世界卫生组织（world health organization，WHO）Ⅱ级的有7例，其中星型细胞瘤6例、室管膜瘤1例；首次手术病理结果为WHO Ⅲ、Ⅳ级的有13例，其中Ⅲ级3例（均为间变性少突胶质细胞瘤）、Ⅳ级10例（均为胶质母细胞瘤）。18F-FDG PET/CT图像上测量的T/NFDG为0.404~3.882（1.720±0.950）。18F-FLT PET/CT图像上测量的T/NFLT为2.40~24.00（9.00±4.60），肿瘤最大直径为1.10~5.80（2.87±1.10）cm，PV为1.35~33.67（13.30±7.48）cm3。随访截至2016年12月，20例患者全部死亡。患者的中位生存期为7个月，＞7个月界定为长生存期，≤7个月界定为短生存期。其他一般资料见表 1。
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表1 20例复发脑胶质瘤患者的一般特征 Table 1 Characteristics of 20 patients with recurrent gliomas |
不同因素预测复发脑胶质瘤患者为长生存期的ROC曲线见图 1。PV的最佳阈值为12.565 cm3，对应的灵敏度为83.300%、特异度为100%，ROC曲线下面积（area under roc curve，AUC）为0.958（95%CI：0.879~1.000）；T/NFLT的最佳阈值为7.752，对应的灵敏度为91.700%、特异度为87.500%、AUC为0.865（95%CI：0.636~1.000）；最大直径的最佳阈值为2.800 cm，对应的灵敏度为58.300%、特异度为75.000%、AUC为0.745（95%CI：0.529~0.961）；T/NFDG的最佳阈值为1.192，对应的灵敏度为83.300%、特异度为62.500%、AUC为0.646（95%CI：0.365~0.926）。
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图 1 不同因素预测复发脑胶质瘤患者为长生存期的ROC曲线 Figure 1 Receiver operating characteristic curve of the factors that indicated long survival time 图中，T/N：肿瘤的最大标准化摄取值与正常脑组织的平均标准化摄取值的比值；FLT：脱氧胸腺嘧啶核苷；FDG：氟脱氧葡萄糖；PV：增殖体积；ROC：受试者工作特征曲线。 |
不同PV（< 12.565 cm3与≥12.565 cm3）、T/NFLT（< 7.752与≥7.752）、最大直径（< 2.800 cm与≥2.800 cm）、T/NFDG（< 1.192与≥1.192）、首次手术病理结果（Ⅱ级与Ⅲ、Ⅵ）间的生存结果差异均有统计学意义（χ2=12.587、12.219、4.285、5.955、6.787，均P < 0.05）；不同年龄（< 52岁与≥52岁）与性别组间的生存结果差异均无统计学意义（χ2=1.064、0.611，均P>0.05）。
2.4 Cox模型单因素分析及多因素分析结果Cox模型单因素分析结果提示，PV、T/NFLT、T/NFDG、首次手术病理结果与20例复发脑胶质瘤的生存期相关，最大直径、患者的年龄、性别对20例复发脑胶质瘤的生存期没有影响（表 2）。应用Cox模型对全部20例复发脑胶质瘤的PV、T/NFLT、T/NFDG、首次病理等预后相关因子进行多因素分析，结果显示PV是本组20例复发脑胶质瘤患者预后的独立影响因素，危险比为0.208（95%CI：0.076~0.953，P=0.012），生存曲线分析也显示PV < 12.565 cm3的10例患者生存时间明显高于PV≥12.565 cm3的10例患者（图 2）；而T/NFLT、T/NFDG和首次病理结果均不能作为独立预后因素，危险比分别为4.947（95%CI：0.727~33.644）、1.837（95% CI：0.576~5.853）和2.335（95%CI：0.558~9.764），P值分别为0.102、0.304和0.245（均>0.05）。
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表2 影响20例复发脑胶质瘤患者预后的Cox模型单因素分析 Table 2 Cox single-factor analyses of twenty patients with recurrent glioma |
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图 2 20例复发脑胶质瘤患者Cox模型多因素分析生存曲线 Figure 2 Cox multi-factor analyses survivorship curve of twenty patients with recurrent glioma |
有研究结果显示，18F-FLT PET/CT显像中的T/NFLT与脑胶质瘤预后显著相关[4-5]。也有研究结果提示，高级别胶质瘤的T/NFLT明显高于低级别胶质瘤的T/NFLT[6]。这证明T/NFLT是一个反映胶质瘤患者肿瘤细胞增殖的可靠参数。本研究结果中，仅Cox模型单因素分析结果提示T/NFLT和复发脑胶质瘤患者的预后显著相关，而多因素分析结果提示T/NFLT不是独立预后因素。在脑胶质瘤的治疗中，尤其是综合治疗后复发的脑胶质瘤存在异质性，T/NFLT只能反映某一截面肿瘤的增殖水平，而不是肿瘤整体的增殖水平。这可能是T/NFLT不能作为复发脑胶质瘤患者独立预后因素的原因。
PV代表了肿瘤中具有较高增殖活性的部分，同时包含了增殖因素和解剖体积因素。因此可以推测，PV是一个可靠的代表患者肿瘤负荷的生物标志。国外的研究结果显示，18F-FLT PET对复发恶性脑胶质瘤患者生存的预测有较高的价值[7-8]。Idema等[9]研究结果表明，18F-FLT PET/CT显像得出的肿瘤PV是原发性恶性脑胶质瘤患者独立的预后因素，其预测能力强于其他已知的临床因素。本研究结果也显示，PV < 12.565 cm3的10例患者生存时间明显高于PV≥12.565 cm3的10例患者。因此提示PV大的复发恶性脑胶质瘤与PV小的复发恶性脑胶质瘤相比，可能需要更积极的治疗和更密切的随访。
18F-FDG PET/CT显像中的代谢功能参数，在预测肺癌、食管癌、宫颈癌、淋巴瘤等肿瘤的预后中有较高的价值[10-13]。也有研究结果显示，18F-FDG PET能够预测高级别复发脑胶质瘤的预后[14]。本研究结果也提示，T/NFDG < 1.192患者的生存期显著高于T/NFDG≥1.192的患者。由于正常脑皮质对18F-FDG的高摄取，使得18F-FDG PET很难准确勾画肿瘤的边界和浸润范围，难以准确计算肿瘤的代谢体积，而且一些炎性病变尤其是肉芽肿性病变导致FDG非肿瘤性的摄取增加，也导致肿瘤的代谢体积很难真正体现肿瘤的代谢活性，这些方面都限制了18F-FDG PET在脑胶质瘤中的应用。
病理分级通常被认为是恶性胶质瘤的一个重要预后因素。而我们的研究中，原发肿瘤的病理分级在Cox模型单因素分析中与预后相关，但是在多因素分析中不是一个独立预后因素。因为复发脑胶质瘤患者的一般情况相对较差，得到所有患者复发时的病理诊断结果几乎不可能，因此我们采用第一次获得的病理结果进行分级，这有可能低估了一部分患者复发时的病理分级。因为部分WHO低级别的胶质瘤，复发时会转化成WHO更高级别的胶质瘤。
我们的研究存在一定的不足：①研究纳入的病例相对较少，降低了研究结果的说服力；②入组患者在PET/CT扫描后接受了不同的治疗，而且恶性胶质瘤复发后的治疗方式很难统一，我们没有调整PET/CT扫描后治疗方式对生存期的影响；③为了避免不同复发次数对生存期的影响，本研究仅纳入了初次复发的脑胶质瘤患者，但是在实际临床工作中，相当一部分的脑胶质瘤患者都会有多次复发。18F-FLT PET/CT显像得出的PV在多次复发的脑胶质瘤患者预后中的价值仍需进一步研究。
综上所述，18F-FLT PET/CT显像是一种无创的影像学技术，可以在体外监测复发恶性脑胶质瘤的增殖活性，并计算恶性复发脑胶质瘤的肿瘤PV。18F-FLT PET/CT显像得出的肿瘤PV是复发恶性脑胶质瘤的独立预后因素。临床医师可以通过18F-FLT PET/CT显像来预测复发恶性脑胶质瘤的生存期，指导个体化治疗决策的制定，对于肿瘤PV大的患者，给予更积极的治疗和更密切的随访以提高患者的生存期。
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明 刘道佳负责命题的提出、设计和论文的撰写；吴君心负责数据的提供、论文的修改；唐明灯负责论文的审阅；林端瑜负责图像处理与数据分析；张杰平、李生栩负责资料的收集；蔡志华负责图像的采集；吕清湖负责资料的收集。
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刘道佳, 唐明灯, 林端瑜, 等.
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