2018, Vol. 42
肺癌是世界上发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一[1]，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌患者总数的85%[2]。据美国癌症学会统计数据显示，NSCLC患者5年生存率仅为18%[3]。准确的预后评估，是选择个体化治疗方案的先决条件，也是提高患者生存率及生活质量的必备条件。目前，对于NSCLC的影像学诊断及评估主要基于传统显像模式，包括CT及MRI。传统显像模式一方面主要依赖于病灶形态学变化，无法提供代谢相关信息；另一方面，显像部位局限，无法同时提供全身其他转移病灶信息。而PET/CT可同时显示分子水平的全身代谢信息及肿瘤的形态特征，特别是18F-FDG PET/CT，在NSCLC的分期、治疗规划及疗效监测中均有重要价值[4]，通过18F-FDG PET/CT半定量参数测定，包括SUV、肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）及病灶糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG），可为NSCLC提供良好的预后评估[5-7]。笔者就近年来上述代谢半定量参数在NSCLC的预后评估中的价值作一综述。
1 18F-FDG PET/CT显像基础18F-FDG是临床上最常用的放射性核素显像剂，其与葡萄糖的结构相似，可经细胞膜上的葡萄糖转运蛋白非选择性地进入细胞，胞内的18F-FDG在己糖激酶作用下磷酸化生成6-磷酸-18F-FDG（18F-FDG-PO4）。18F-FDG-PO4不能进一步被磷酸果糖激酶识别，可在细胞内滞留，其滞留量与细胞葡萄糖消耗量基本一致，因而能够反映体内葡萄糖的利用和摄取水平。
肿瘤组织中普遍存在细胞快速增生、细胞膜葡萄糖载体增多（主要为葡萄糖转运蛋白1和葡萄糖转运蛋白3）和细胞内磷酸化酶活性增高等生物学特征，使得肿瘤细胞内的糖酵解代谢明显增加[8]，18F-FDG在肿瘤细胞内的摄取及浓聚程度与肿瘤细胞代谢活跃程度呈正相关；此外，也有研究证明18F-FDG的摄取与肿瘤侵袭性及细胞增殖活跃程度呈正相关[9-10]。因此，18F-FDG PET/CT在提供解剖学显像的同时，还可提供分子水平的功能显像，在肿瘤的诊疗过程中占据重要地位。
2 18F-FDG PET/CT代谢参数及其影响因素18F-FDG PET/CT代谢半定量参数主要包括SUV、MTV和TLG。其中，SUV为半定量指标，是18F-FDG PET/CT显像中最常用的代谢活性参数，其主要包括SUVmax和平均标准化摄取值（mean standardized uptake value, SUVmean）；MTV和TLG是反映肿瘤负荷的代谢参数。关于18F-FDG PET/CT代谢半定量参数及其影响因素的具体情况详见表 1。
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表1 18F-FDG PET/CT代谢半定量参数及其影响因素 Table 1 Semi-quantitative metabolic parameters of 18F-FDG PET/CT and the related impact factors |
SUV是18F-FDG PET/CT诊断肿瘤病变时最常用的半定量指标，其中SUVmax的测量方法具有简易性、精确性和可重复性的特点，结果相对可靠。大量研究结果表明，对于早期诊断并接受手术治疗的NSCLC患者，原发肿瘤SUVmax对于患者的预后评估效果良好[16-19]。Yoo等[20]研究发现，未出现纵隔淋巴结转移的80例Ⅰ~Ⅱ期NSCLC患者在接受手术治疗后，原发肿瘤病灶高SUVmax组（SUVmax＞4，P=0.004）更易出现肿瘤复发，作者提出对于早期NSCLC患者且SUVmax>4时可于术后行辅助性放化疗。
对于失去手术机会的晚期NSCLC患者，病灶SUVmax的预测效果仍不明确。有研究者报道，出现远处转移的NSCLC患者接受化疗前的血清胸苷激酶1水平与原发肿瘤SUVmax水平呈正相关，并且两者均是患者总体生存期（overall survival, OS）的独立危险因素[21]。另一研究者则提出，对初始治疗方案为放疗或放化疗的患者，通过单因素分析并未发现原发肿瘤高SUVmax与患者低生存率间存在显著联系（P=0.22）[22]。
近年来也有基于SUVmax相关参数评估NSCLC患者预后的研究。Jin等[23]利用双时相PET/CT计算115例患者的肿瘤△SUVmax（后时相SUVmax-前时相SUVmax）和△SUVmax变化率[（后时相SUVmax-前时相SUVmax）/前时相SUVmax]，发现上述两参数均与晚期NSCLC患者的无进展生存期（progression-free survival, PFS）密切相关，提出肿瘤△SUVmax和△SUVmax变化率为晚期NSCLC患者疾病进展的独立危险因素。在另一项用SUVmax相关参数评估NSCLC患者预后的研究中，Billè等[24]收集并分析了413例接受手术治疗的患者（Ⅰ期222例，Ⅱ期95例，ⅢA期79例，ⅢB期及Ⅳ期8例），统计分析发现原发肿瘤与肝SUVmax的比值以及原发肿瘤与主动脉弓血池SUVmax的比值均与术后患者的PFS无显著相关性。
3.2 MTVMTV是一个体积代谢参数，反映肿瘤病灶中具有一定代谢活性的肿瘤体积。有研究者通过随访529例早期NSCLC并接受手术的患者（ⅠA期176例，ⅠB期197例，ⅡA期107例及ⅡB期49例），结果发现高MTV是患者术后复发及OS的独立危险因素[25]。
对于失去手术切除机会的晚期NSCLC患者，研究结果提示MTV较SUVmax对患者的预后评估更加准确[26-27]。Ohri等[6]提出对于接受放疗或放化疗的晚期NSCLC患者，MTV是患者预后OS的独立危险因素（MTV每增加10 cm3：HR = 1.04；95% CI = 1.03~1.06; P < 0.001），同时也发现高MTV可增加局部病灶衰竭的概率（MTV每增加10 cm3：HR = 1.16；95% CI = 1.08~1.23；P < 0.001)。该研究团队在另一项研究中也证实MTV与肿瘤侵袭性密切相关[28]。有研究者报道，对晚期NSCLC患者行治疗前后PET/CT对比显像，结果发现治疗前后的△MTV变化率[（治疗前MTV-治疗后MTV）/治疗前MTV]与患者预后OS存在显著相关性[29-30]；Huang等[31]提出当△MTV＞29.7%时，接受放化疗的晚期NSCLC患者将拥有更长的OS。
MTV作为同时结合肿瘤形态及功能代谢的复合参数，能够更加准确地反映肿瘤的代谢负荷，较SUVmax可为晚期NSCLC患者的预后评估提供更多的参考。
3.3 TLGTLG也是近年来PET/CT代谢参数评估预后的研究热点之一，是反映肿瘤病灶摄取程度和代谢体积的复合指标。针对可行手术切除的早期NSCLC患者，有研究者报道与SUVmax和MTV相比，TLG在术后肿瘤复发的预测及患者的OS评估上都更为准确[32-33]。
由于TLG可反映患者整体代谢负荷，故对于晚期NSCLC患者的预后评估具有优势。Moon等[34]对52例接受一线化疗的晚期NSCLC患者随访2年，结果发现△TLG变化率[（治疗前TLG-治疗后TLG）/治疗前TLG]对于患者的OS及PFS预后评估有重要参考价值，提出△TLG变化率=50%是区分高低危人群的最佳分界值。Soussan等[35]和Usmanij等[36]发现△TLG变化率的等级是评估晚期NSCLC患者PFS的重要分层因素。
在仅服用吉非替尼进行靶向治疗的患者中，TLG同样显示出良好的预后评估价值。Keam等[37]发现，虽然在低、中、高TLG组（高TLG组：> 455.1，中TLG组：102.8~455.1，低TLG组：< 102.8）中吉非替尼治疗的有效率差异无统计学意义（68.0%、76.0%和68.0%；P=0.274），但高TLG组患者的PFS较短（高TLG组：7.2个月；中TLG组：11.9个月；低TLG组：24.2个月; P＜0.001），OS也较短（P=0.005）。
4 小结及展望18F-FDG PET/CT代谢半定量参数在NSCLC的预后评估中占据重要地位。SUV、MTV及TLG在早期NSCLC患者预后评估中的价值已得到肯定；MTV及TLG可反映全身代谢及所累及的肿瘤体积，可作为晚期NSCLC患者预后评估中的补充，为准确评估后治疗方案的选择提供参考依据；SUVmax及其他相关参数在晚期NSCLC患者的预后评估中的效果仍有待进一步的临床研究进行总结探讨。
利用18F-FDG PET/CT半定量参数评估预后尚存在几点不足：（1）MTV分界值尚无统一标准，需进一步大样本量临床试验探讨；（2）炎症病变及肿瘤性病变均可以表现为18F-FDG高摄取，从而影响MTV及TLG的测量；（3）少数类型的肿瘤，如肺泡细胞癌等，并不表现为18F-FDG高摄取，可能会导致预后评估的不准确。
核医学分子显像作为分子影像组学的重要组成部分，其代表性显像模式PET已在临床上得到广泛应用。目前，除临床应用最广泛的18F-FDG外，其他正电子显像剂如11C-蛋氨酸（11C-MET）、11C-乙酸（11C-Acetate）、11C-胆碱（11C-Choline）、18F-脱氧胸苷（18F-FLT）等也逐渐进入临床。将不同种类的正电子显像剂组合应用，可从不同角度反映肿瘤细胞的分子水平生物化学变化，从而进一步提高肿瘤诊断的灵敏度和特异度[38]。
随着核医学技术的发展及各种新型肿瘤分子探针的不断出现，PET在肿瘤诊疗过程中的应用将会得到越来越多地拓展及推广，对肿瘤的生物学特征及其在体行为也将有更加精准的描述和评估，PET/CT显像将在肿瘤的精准诊治方面发挥更大的指导作用。
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明 陈挺负责资料整理、综述初稿撰写；张宏负责综述修改与审阅；田梅负责主题建立、审阅和定稿。
| [1] | Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2): 87–108. DOI:10.3322/caac.21262 |
| [2] | Vansteenkiste J, Crinò L, Dooms C, et al. 2nd ESMO Consensus Conference on Lung Cancer:early-stage non-small-cell lung cancer consensus on diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2014, 25(8): 1462–1474. DOI:10.1093/annonc/mdu089 |
| [3] | Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017[J]. CA Cancer J Clin, 2017, 67(1): 7–30. DOI:10.3322/caac.21387 |
| [4] | Grootjans W, de Geus-Oei LF, Troost EG, et al. PET in the management of locally advanced and metastatic NSCLC[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2015, 12(7): 395–407. DOI:10.1038/nrclinonc.2015.75 |
| [5] | Ohtaka K, Hida Y, Kaga K, et al. Outcome analysis of 18F-fluorodeoxyglucose positron-emission tomography in patients with lung cancer after partial volume correction[J]. Anticancer Res, 2013, 33(11): 5193–5198. |
| [6] | Ohri N, Duan F, Machtay M, et al. Pretreatment FDG-PET metrics in stage Ⅲ non-small cell lung cancer: ACRIN 6668/RTOG 0235[J]. J Natl Cancer Inst, 2015, 107(4): djv004[2018-02-23]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc4402361. DOI:10.1093/jnci/djv004. |
| [7] | Ooi H, Chen CY, Hsiao YC, et al. Fluorodeoxyglucose Uptake in Aadvanced Non-small Cell Lung Cancer With and Without Pulmonary Lymphangitic Carcinomatosis[J]. Anticancer Res, 2016, 36(8): 4313–4320. |
| [8] | Tian M, Zhang H, Nakasone Y, et al. Expression of Glut-1 and Glut-3 in untreated oral squamous cell carcinoma compared with FDG accumulation in a PET study[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2004, 31(1): 5–12. DOI:10.1007/s00259-003-1316-9 |
| [9] | Okada M, Tauchi S, Iwanaga K, et al. Associations among bronchioloalveolar carcinoma components, positron emission tomographic and computed tomographic findings, and malignant behavior in small lung adenocarcinomas[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2007, 133(6): 1448–1454. DOI:10.1016/j.jtcvs.2007.02.023 |
| [10] | Novello S, Giaj LM, Vavalà T. Functional imaging in predicting response to antineoplastic agents and molecular targeted therapies in lung cancer: a review of existing evidence[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2012, 83(2): 208–215. DOI:10.1016/j.critrevonc.2011.09.009 |
| [11] | Boellaard R, Krak NC, Hoekstra OS, et al. Effects of noise, image resolution, and ROI definition on the accuracy of standard uptake values:a simulation study[J]. J Nucl Med, 2004, 45(9): 1519–1527. |
| [12] | Westerterp M, Pruim J, Oyen W, et al. Quantification of FDG PET studies using standardised uptake values in multi-centre trials:effects of image reconstruction, resolution and ROI definition parameters[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2007, 34(3): 392–404. DOI:10.1007/s00259-006-0224-1 |
| [13] | Yan H, Wang R, Zhao F, et al. Measurement of tumor volume by PET to evaluate prognosis in patients with advanced non-small cell lung cancer treated by non-surgical therapy[J]. Acta Radiol, 2011, 52(6): 646–650. DOI:10.1258/ar.2011.100462 |
| [14] | Chen HH, Chiu NT, Su WC, et al. Prognostic value of whole-body total lesion glycolysis at pretreatment FDG PET/CT in non-small cell lung cancer[J]. Radiology, 2012, 264(2): 559–566. DOI:10.1148/radiol.12111148 |
| [15] | Ludwig V, Komori T, Kolb D, et al. Cerebral lesions incidentally detected on 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose positron emission tomography images of patients evaluated for body malignancies[J]. Mol Imaging Biol, 2002, 4(5): 359–362. DOI:10.1016/S1536-1632(02)00024-0 |
| [16] | Domachevsky L, Groshar D, Galili R, et al. Survival Prognostic Value of Morphological and Metabolic Variables in Patients with Stage Ⅰ and Ⅱ Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Eur Radiol, 2015, 25(11): 3361–3367. DOI:10.1007/s00330-015-3754-8 |
| [17] | Agarwal M, Brahmanday G, Bajaj SK, et al. Revisiting the prognostic value of preoperative 18F-fluoro-2-deoxyglucose 18F-FDG positron emission tomography (PET) in early-stage (Ⅰ & Ⅱ) non-small cell lung cancers (NSCLC)[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2010, 37(4): 691–698. DOI:10.1007/s00259-009-1291-x |
| [18] | Goodgame B, Pillot GA, Yang Z, et al. Prognostic value of preoperative positron emission tomography in resected stage I non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2008, 3(2): 130–134. DOI:10.1097/JTO.0b013e318160c122 |
| [19] | Hanin FX, Lonneux M, Cornet J, et al. Prognostic value of FDG uptake in early stage non-small cell lung cancer[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2008, 33(5): 819–823. DOI:10.1016/j.ejcts.2008.02.005 |
| [20] | Yoo IeR, Chung SK, Park HL, et al. Prognostic value of SUVmax and metabolic tumor volume on 18F-FDG PET/CT in early stage non-small cell lung cancer patients without LN metastasis[J]. Biomed Mater Eng, 2014, 24(6): 3091–3103. DOI:10.3233/BME-141131 |
| [21] | Korkmaz T, Seber S, Okutur K, et al. Serum thymidine kinase 1 levels correlates with FDG uptake and prognosis in patients with non small cell lung cancer[J]. Biomarkers, 2013, 18(1): 88–94. DOI:10.3109/1354750X.2012.738250 |
| [22] | Lin MY, Wu M, Brennan S, et al. Absence of a relationship between tumor 18F-fluorodeoxyglucose standardized uptake value and survival in patients treated with definitive radiotherapy for non-small-cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2014, 9(3): 377–382. DOI:10.1097/JTO.0000000000000096 |
| [23] | Jin F, Zhu H, Fu Z, et al. Prognostic value of the standardized uptake value maximum change calculated by dual-time-point 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging in patients with advanced non-small-cell lung cancer[J]. Onco Targets Ther, 2016, 9: 2993–2999. DOI:10.2147/OTT.S104919 |
| [24] | Billè A, Okiror L, Skanjeti A, et al. The prognostic significance of maximum standardized uptake value of primary tumor in surgically treated non-small-cell lung cancer patients:analysis of 413 cases[J]. Clin Lung Cancer, 2013, 14(2): 149–156. DOI:10.1016/j.cllc.2012.04.007 |
| [25] | Hyun SH, Choi JY, Kim K, et al. Volume-based parameters of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography improve outcome prediction in early-stage non-small cell lung cancer after surgical resection[J]. Ann Surg, 2013, 257(2): 364–370. DOI:10.1097/SLA.0b013e318262a6ec |
| [26] | Hyun SH, Ahn HK, Ahn MJ, et al. Volume-Based Assessment with 18F-FDG PET/CT Improves Outcome Prediction for Patients with Stage ⅢA-N2 Non-Small Cell Lung Cancer[J]. AJR Am J Roentgenol, 2015, 205(3): 623–628. DOI:10.2214/AJR.14.13847 |
| [27] | Zhang H, Wroblewski K, Jiang Y, et al. A new PET/CT volumetric prognostic index for non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2015, 89(1): 43–49. DOI:10.1016/j.lungcan.2015.03.023 |
| [28] | Ohri N, Piperdi B, Garg MK, et al. Pre-treatment FDG-PET predicts the site of in-field progression following concurrent chemoradiotherapy for stage Ⅲ non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2015, 87(1): 23–27. DOI:10.1016/j.lungcan.2014.10.016 |
| [29] | Huang W, Liu B, Fan M, et al. The early predictive value of a decrease of metabolic tumor volume in repeated 18F-FDG PET/CT for recurrence of locally advanced non-small cell lung cancer with concurrent radiochemotherapy[J]. Eur J Radiol, 2015, 84(3): 482–488. DOI:10.1016/j.ejrad.2014.11.020 |
| [30] | Han EJ, Yang YJ, Park JC, et al. Prognostic value of early response assessment using 18F-FDG PET/CT in chemotherapy-treated patients with non-small-cell lung cancer[J]. Nucl Med Commun, 2015, 36(12): 1187–1194. DOI:10.1097/MNM.0000000000000382 |
| [31] | Huang W, Fan M, Liu B, et al. Value of metabolic tumor volume on repeated 18F-FDG PET/CT for early prediction of survival in locally advanced non-small cell lung cancer treated with concurrent chemoradiotherapy[J]. J Nucl Med, 2014, 55(10): 1584–1590. DOI:10.2967/jnumed.114.142919 |
| [32] | Melloni G, Gajate AM, Sestini S, et al. New positron emission tomography derived parameters as predictive factors for recurrence in resected stageⅠnon-small cell lung cancer[J]. Eur J Surg Oncol, 2013, 39(11): 1254–1261. DOI:10.1016/j.ejso.2013.07.092 |
| [33] | Park SY, Cho A, Yu WS, et al. Prognostic value of total lesion glycolysis by 18F-FDG PET/CT in surgically resected stage ⅠA non-small cell lung cancer[J]. J Nucl Med, 2015, 56(1): 45–49. DOI:10.2967/jnumed.114.147561 |
| [34] | Moon SH, Cho SH, Park LC, et al. Metabolic response evaluated by 18F-FDG PET/CT as a potential screening tool in identifying a subgroup of patients with advanced non-small cell lung cancer for immediate maintenance therapy after first-line chemotherapy[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013, 40(7): 1005–1013. DOI:10.1007/s00259-013-2400-4 |
| [35] | Soussan M, Chouahnia K, Maisonobe JA, et al. Prognostic implications of volume-based measurements on FDG PET/CT in stage Ⅲ non-small-cell lung cancer after induction chemotherapy[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013, 40(5): 668–676. DOI:10.1007/s00259-012-2321-7 |
| [36] | Usmanij EA, de Geus-Oei LF, Troost EG, et al. 18F-FDG PET early response evaluation of locally advanced non-small cell lung cancer treated with concomitant chemoradiotherapy[J]. J Nucl Med, 2013, 54(9): 1528–1534. DOI:10.2967/jnumed.112.116921 |
| [37] | Keam B, Lee SJ, Kim TM, et al. Total Lesion Glycolysis in Positron Emission Tomography Can Predict Gefitinib Outcomes in Non-Small-Cell Lung Cancer with Activating EGFR Mutation[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(8): 1189–1194. DOI:10.1097/JTO.000000000000-0569 |
| [38] |
张佳胤, 李彪.
正电子药物在肿瘤诊断中的进展[J]. 国际放射医学核医学杂志, 2006, 30(1): 30–35.
DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2006.01.011 Zhang JY, Li B. The development of positron emission tomography tracers in the diagnosis of malignant tumors[J]. Int J Radiat Med Nucl Med, 2006, 30(1): 30–35. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2006.01.011 |