在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的远处转移中，骨转移较为多见，其早期隐匿但晚期多伴有疼痛、病理性骨折等症状，严重影响了患者的生活质量。临床上⁹⁹Tc^m-MDP全身骨显像是诊断骨转移的首选方法，但其具有灵敏度较高但特异度较低的局限。SPECT/CT同机断层融合显像可以对异常放射性浓聚灶进行局部CT扫描，从而得到病灶局部的骨盐代谢及解剖结构的融合图像，提高诊断的灵敏度和准确率^[1]。血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和可溶性细胞角蛋白19片段（cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1)是临床常用的辅助诊断NSCLC的肿瘤标志物。笔者旨在研究SPECT/CT断层融合显像联合血清肿瘤标志物在诊断NSCLC骨转移中的应用。

1 资料与方法 1.1 一般资料

2017年1月至2018年1月在我院经病理确诊为NSCLC的患者143例，男性43例，女性100例，年龄38~85岁，平均年龄（62.48±10.00）岁。其中病理诊断为腺癌的88例，鳞癌55例。纳入标准：在我院治疗、随诊的经病理诊断为NSCLC且血清肿瘤标志物检查结果完善、并于我科行SPECT/CT全身骨扫描的患者；排除标准：病理诊断结果为小细胞肺癌或无病理诊断结果，或相关血清肿瘤标志物及影像学检查结果不完善者。所有患者均于检查前签署了知情同意书。

1.2 检查方法

采用Discovery NM/CT 670型SPECT/CT仪（美国GE公司）进行SPECT/CT全身骨断层显像，配低能高分辨率准直器，能峰140 keV，矩阵256×1024，窗宽20%，扫描速度18 cm/min。静脉注射骨显像剂⁹⁹Tc^m-MDP（江苏省原子医学研究所江原制药厂）740~925 MBq（20~25 mCi）。静脉给药后嘱患者于2 h内饮水500~1000 mL，2~3 h后进行显像。显像前排空膀胱，嘱患者避免将尿液淋撒到皮肤及衣物上造成污染。检查时，患者取仰卧位，采集前位和后位图像。SPECT图像采集完成后，对全身骨显像结果进行预判读，预判是否存在骨转移灶；随后对骨转移灶进行SPECT/CT断层融合图像采集，CT采集条件：120 kV，110 mA，视野400 mm，层厚5 mm，重建层厚1.25 mm。在检查或治疗前采集清晨空腹静脉血4 mL，4000 r/min离心4 min，分离血清，采用电化学发光免疫测定法检测CEA和CYFRA21-1。

1.3 结果判读

由2位副高以上职称的核医学科医师阅片并根据以下标准进行诊断。全身骨显像对骨转移的判读标准：放射性分布均匀对称，存在异常的放射性浓聚、减低或缺损；全身存在多个不对称的异常放射性浓聚影；存在于骨关节之外的颅骨、脊柱椎体、四肢骨的异常放射性浓聚影；在3~6个月的随访期间进行至少1次全身骨显像复查，其中可疑病灶放射性浓聚增大或异常放射性浓聚数量增多^[2]。对于可疑的局限性病灶进行同机融合断层显像，通过断层融合图像判断是否为骨转移病灶，判断标准为：在放射性浓聚处，CT图像表现为溶骨性或成骨性骨质破坏，周围伴或不伴软组织肿块生成^[3]。最终诊断骨转移的依据：有明确的病理结果支持；多种影像学检查（X线、CT、MRI或PET/CT等）结果支持。根据转移灶的个数分为M1~M3组：M1为骨转移灶1~2个；M2为骨转移灶3~5个；M3为骨转移灶＞5个。血清CEA＞3.4 ng/mL为阳性，CYFRA21-1＞3.3 ng/mL为阳性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。骨转移患者及未发生骨转移患者之间的血清CEA、CYFRA21-1采集数据不满足正态分布，故对二者间的血清CEA、CYFRA21-1水平比较采用Mann-Whitney U秩和检验；血清CEA、CYFRA21-1水平与骨转移数目的相关性采用Spearman相关性分析；肺腺癌和肺鳞癌骨转移的发生率、转移灶数目、不同部位转移灶发生率、全身骨显像、SPECT/CT同机断层融合显像与血清CEA、CYFRA21-1单用或联合应用诊断骨转移的灵敏度、特异度和准确率的比较采用χ²检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 NSCLC患者骨转移发生情况

骨转移患者68例，未发生骨转移患者75例，骨转移发生率47.5%，其中腺癌50例，鳞癌18例。腺癌M1组13例，M2组7例，M3组30例；鳞癌M1组8例，M2组7例，M3组3例。腺癌骨转移发生率高于鳞癌，差异有统计学意义（73.5% vs. 26.5%，χ²=10.56，P＜0.05）。

2.2 肺腺癌与鳞癌各部位骨转移灶数目

最终68例确诊为骨转移的病例共有586处骨转移病灶，其中，腺癌骨转移病灶为526处，磷癌为60处，二者间骨转移病灶数差异有统计学意义（χ²=19.23，P < 0.05）。将患者发生骨转移的部位划分为颅骨、脊柱、胸部、四肢骨及骨盆，腺癌患者转移灶发生率最高的部位为脊柱35.9%（189/526），其次为胸部32.7%（172/526）、骨盆17.4%（92/526）、四肢骨8.4%（44/526）和颅骨5.5%（29/526）；鳞癌患者转移灶发生率最高的部位为胸部51.7%（31/60）、其次为脊柱26.7%（16/60）、四肢骨16.7%（10/60）、骨盆3.3%（2/60）和颅骨1.7%（1/60）。

2.3 骨转移患者与未发生骨转移患者血清CEA、CYFRA21-1水平比较

NSCLC骨转移及未发生骨转移患者血清CEA水平中位数分别为8.39 ng/mL和3.22 ng/mL（Z=4.98，P＜0.05）、CYFRA21-1水平中位数分别为3.95 ng/mL和2.93 ng/mL（Z=2.55，P＜0.05）。骨转移患者的血清CEA、CYFRA21-1水平高于未发生骨转移的患者，差异具有统计学意义。

2.4 血清CEA、CYFRA21-1水平与骨转移数目相关性

NSCLC骨转移患者血清CEA与骨转移灶的数目无显著相关性（r=0.141，P＞0.05），CYFRA21-1与骨转移灶的数目具有一定相关性（r=0.502，P＜0.01）。

2.5 血清CEA、CYFRA21-1、全身骨显像、SPECT/CT同机断层融合显像在诊断NSCLC骨转移中的价值的对比

全身骨显像、SPECT/CT同机断层融合显像与血清CEA、CYFRA21-1等肿瘤标志物在诊断骨转移中的价值对比如表 1所示。结果表明，全身骨显像在诊断NSCLC骨转移中的灵敏度、特异度、准确率与血清CEA（χ²=0.93、0.03、0.03，均P＞0.05）及CYFRA21-1（χ²=1.16、0.03、0.54，均P＞0.05）相比差异无统计学意义；SPECT/CT同机断层融合显像诊断NSCLC骨转移的灵敏度、特异度、准确率均高于血清CEA（χ²=4.09、23.08、24.33，均P＜0.05），SPECT/CT同机断层融合显像诊断NSCLC骨转移的特异度、准确率高于CYFRA21-1（χ²=20.28、12.55，均P＜0.05）及全身骨显像（χ²=21.66、16.05，均P＜0.05）。SPECT/CT同机断层融合显像诊断NSCLC骨转移的灵敏度与血清CYFRA21-1（χ²=0，P＞0.05）、全身骨显像（χ²=1.16，P＞0.05）的差异无统计学意义。而SPECT/CT同机断层融合显像联合血清肿瘤标志物诊断骨转移的灵敏度、特异度、准确率分别高于血清CEA（χ²=18.89、38.89、24.33，均P＜0.05）、CYFRA21-1（χ²=6.89、35.50、39.17，均P＜0.05）及单独应用全身骨显像（χ²=12.55、37.17、47.45，均P＜0.05），SPECT全身骨显像联合血清肿瘤标志物诊断NSCLC骨转移的灵敏度、准确率高于单独应用SPECT/CT同机断层融合显像（χ²=6.89、9.53，均P＜0.05），单独应用SPECT/CT同机断层融合显像与SPECT全身骨显像联合血清肿瘤标志物诊断骨转移瘤的特异度差异无统计学意义（χ²=3.25，P＞0.05）。

3 讨论

原发性肺癌是我国最为常见的恶性肿瘤之一，其发病率及病死率均位列各种恶性肿瘤的前列。骨是肺癌最为常见的转移部位之一^[4]，且发病隐匿，早期不易发现。骨也是NSCLC患者远处转移最为常见的部位，一般多见于脊柱、肋骨、胸骨、肩胛骨等，本研究的结果与文献[5]报道基本一致。对于患者来说，骨转移的发生意味着生存率及生活质量的明显下降；对于临床医师来说，准确地评价骨转移，对于肿瘤患者的临床分期、治疗方案的选择及预后的判断至关重要。本研究中，腺癌的骨转移率高于鳞癌（χ²=10.56，P＜0.05），肺腺癌患者的骨转移病灶数量多于肺鳞癌的患者（χ²=19.23，P＜0.05）。研究结果表明，腺癌、鳞癌等NSCLC的骨转移发生率要高于小细胞肺癌，其中又以肺腺癌的骨转移发生率最高^[6]，这可能与肺腺癌多发生于肺边缘的杯状细胞或黏液腺，经静脉血转移多见有关^[7]。

肿瘤标志物可以反映肿瘤的存在及生长。CEA是人类具有胚胎抗原决定簇的糖蛋白，属于非器官特异性肿瘤相关性抗原。呼吸道、消化道、泌尿系统等多种器官都可以分泌CEA，结肠癌、乳腺癌、胰腺癌等患者的血清中可见CEA升高^[8]，在肺癌特别是NSCLC患者的血清中也可见升高。有研究结果表明，血清CEA的水平与肿瘤的转移程度有一定的关系^[9]。本研究中，骨转移患者的血清CEA水平高于未发生骨转移的患者，与上述研究结果吻合。根据相关文献报道，CEA在诊断骨转移方面具有一定的价值，但在本研究中，虽然血清CEA水平在诊断NSCLC骨转移中具有一定的灵敏度（69.1%），但其特异度（46.7%）和准确率（57.3%）不高，因此有一定的局限性。CYFRA21-1目前被认为是对于NSCLC具有较高诊断价值的肿瘤标志物。CYFRA21-1是细胞角蛋白的可溶性片段，是一种酸性多肽，广泛存在于正常组织表面，细胞凋亡时脱落入血，因此在正常人的血清中含量极低。在恶性肿瘤中，细胞的凋亡速度加快，大量细胞角蛋白片段释放入血，其可溶性片段可与两株单克隆抗体KS19.1和BM19.21特异性结合，故称为CYFRA21-1^[11]。血清CYFRA21-1水平的变化对于NSCLC患者诊断和预后评估具有一定的参考价值^[12]。在本研究中，骨转移患者的血清CYFRA21-1水平高于未发生骨转移的患者，CYFRA21-1水平与骨转移灶的数量具有一定的相关性（r=0.502，P＜0.01）。诊断骨转移的发生时，血清CYFRA21-1具有较高的灵敏度（83.8%），但是与血清CEA类似，其特异度（49.3%）和准确率（65.7%）不高。因此在诊断NSCLC骨转移的发生时，血清肿瘤标志物虽然具有一定的灵敏度，但是受限于其特异度和准确率，难以独立诊断患者的骨转移。

临床最常用的诊断肺癌骨转移的检查方法有⁹⁹Tc^m-MDP全身骨显像、CT、X线摄片等。在以上检查方法中，⁹⁹Tc^m-MDP全身骨显像具有独特的优势：①能够早期发现骨转移灶，通常较其他影像学检查方法早3~6个月发现骨转移灶；②可以进行全身显像；③静脉注射显像剂⁹⁹Tc^m-MDP可与骨骼组成成分特异性结合，通过观察全身骨骼的放射性分布，可以了解全身骨的血流灌注和骨盐代谢程度。研究表明，肺癌骨转移病灶细胞对⁹⁹Tc^m-MDP的摄取显著增加^[13]。全身骨显像不仅可以反映全身骨骼的骨盐代谢情况，而且具有无创、操作简便等特点^[14-15]。但是全身骨显像作为平面显像，对于显示病灶部位的细致解剖结构的能力较差，对于一些关节、脊柱的炎性或退行性病变与骨转移瘤的鉴别诊断存在一定的困难^[16]，其针对骨转移瘤的诊断特异度（48.0%）和准确率（58.7%）较低，相较于血清CEA及CYFRA21-1没有明显的优势。利用断层融合技术可以在一定程度上反映病变部位的解剖学改变，对于SPECT全身骨显像难以确诊的病例，SPECT/CT同机断层融合显像可以起到辅助诊断的作用，从而大大提高全身骨显像在诊断骨转移瘤方面的准确率。全身骨显像作为核医学显影技术的一种，既可以反映骨组织的代谢情况，也可以在一定程度上反映骨组织的解剖学改变，SPECT/CT同机断层融合显像在NSCLC骨转移的诊断方面具有较高的灵敏度（83.8%）、特异度（84.0%）和准确率（83.9%），与血清肿瘤标志物联合诊断NSCLC的骨转移发生情况时，既保持了较高的灵敏度（97.0%），也突破了CEA、CYFRA21-1诊断骨转移特异度（93.3%）和准确率（95.1%）较低的瓶颈，同时进一步提升了全身骨显像诊断的准确率，是临床上诊断骨转移的一种理想检查方法。

CEA、CYFRA21-1作为临床上常用的血清肿瘤标志物，对于诊断NSCLC具有一定的临床应用价值，但在诊断骨转移的发生时暴露了特异度、准确率不高的缺点。与全身骨显像相比，SPECT/CT同机断层融合显像作为核医学影像在临床上最为常用的检查手段，可以提供更多病灶的相关信息^[17]，对于多种恶性肿瘤的骨转移均有着较高的灵敏度。本研究中，血清肿瘤标志物CEA、CYFRA21-1联合SPECT/CT同机断层融合显像，保持了较高的诊断灵敏度，同时大大提高了诊断的特异度及准确率。血清肿瘤标志物CEA、CYFRA21-1联合SPECT/CT同机断层融合显像，为NSCLC患者骨转移的早期诊断和治疗方案的选择提供了良好的临床依据。

利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明 孙斌负责研究的具体实施、数据采集、处理分析以及论文的起草；刘举珍负责研究方向及方法的确立；张飞飞负责论文审阅。