桥本甲状腺炎（Hashimoto′s thyroiditis, HT）是较常见的自身免疫性甲状腺疾病，以甲状腺滤泡上皮细胞逐渐被破坏、减少以淋巴细胞和浆细胞的浸润为特征，是引起继发性甲状腺功能减退最常见的病因^[1]。甲状腺癌是常见的内分泌系统肿瘤, 以甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）居多（约为70%~80%）。近年来，HT合并PTC的发生率呈逐渐上升的趋势，相关流行病学、发病机制的报道也逐渐增多，但其预后情况的相关报道依然较少且有诸多争议。本文现以HT合并PTC的预后为重点，对其流行病学、组织病理学特点、发病机制及预后的影响因素等研究进展等做一综述。

1 流行病学特征

HT与PTC之间的临床和病理联系由Daily等^[2]于1955年报道，其后相关文献的研究越来越多。目前文献报道的PTC合并HT的发生率从0.5%~38%不等，最高可达40.7%^[3-5]。各报道结果差异较大的可能原因有：样本量的大小、患者的选择（性别、年龄、自身免疫性甲状腺疾病病史）、甲状腺手术切除指征的严格程度、合并HT的组织病理学定义、环境因素（辐射接触史）、遗传背景和地理因素（例如高碘摄入量）等的不同^[5-6]。近年来，随着健康体检的普及、组织活检应用的增加、高分辨率超声的使用等，导致HT合并PTC的发生率越来越高^[7]。

2 组织病理学特点

HT合并PTC是在甲状腺组织内同时发现癌细胞和HT病变这两种形态学的改变，癌细胞主要呈小灶状散在分布于HT病变组织中。HT病变区域与癌巢之间有明显的上皮细胞过度增生-不典型增生-乳头状癌的移行区，甲状腺滤泡细胞和癌细胞均与淋巴细胞密切接触，并存在坏死。HT病理组织学表现为甲状腺腺体组织被淋巴细胞和浆细胞弥漫性浸润，并有突出生发中心的淋巴滤泡形成和不同程度的纤维化，甲状腺组织有实质细胞的萎缩、滤泡上皮细胞增生和嗜酸性变。仅在肿瘤周围有淋巴细胞的浸润并不算是合并HT^[6]。

3 发病机制

HT合并PTC的发病机制目前并不明确，目前主要有以下3种学说:①癌前病变学说：HT患者发生PTC的风险比无HT者高3倍左右^[8]，表明HT或是PTC的促进因素，可能是癌前病变阶段^[9]。②共同病因学说：包括免疫因素、高碘因素及内分泌因素等^[10-12]。③分子生物学因素：如细胞角蛋白19、RET/PTC等癌基因突变、重排以及细胞增殖和凋亡失衡等。其中，RET/PTC基因和BRAF基因与PTC关系密切，RET/PTC基因的重排已成为PTC进展过程中的特异性指标，而在HT中也发现了RET/PTC基因的表达，并且HT表达的此种基因与PTC表达的在各项指标上基本一致^[13]。

4 预后 4.1 相关临床病理因素

虽然有关合并HT到底能否改善PTC患者预后的问题仍无定论，但目前大多数学者还是更倾向于其会对PTC的预后产生保护作用^[14-17]。预后较好的相关依据主要有：合并HT的PTC患者更年轻、女性人群为主、肿瘤体积更小及有更低的TNM分期等^{[1, 17]}。Ma等^[18]在一项包括37 355例PTC患者的Meta分析中指出，合并HT可能降低PTC患者中央区淋巴结转移的发生率，但Konturek等^[8]的观点则与其相反。Zhang等^[3]的研究显示，相比合并HT的PTC患者，未合并HT的PTC患者肿瘤相关的病死率明显增高。Singh等^[19]研究表明，合并HT的PTC发生率与疾病的无病生存期和总生存期呈正相关。也有部分学者认为合并HT并不是一个推测PTC预后良好的独立指标^[20]，甚至不影响患者总的生存时间^[21]。

4.2 自身免疫反应

HT的显著特征是淋巴细胞的浸润和自身抗体的形成，甲状腺滤泡上皮细胞被多种抗体和细胞因子介导的免疫过程所攻击、破坏^[1]。合并HT的PTC患者病变组织内淋巴细胞的浸润、甲状腺特异性抗原的存在及其产生的自身免疫反应可通过抑制肿瘤血管生成和基质重建等起到抑制肿瘤细胞生长和增殖的作用，从而防止肿瘤复发，提高生存率^{[20, 22]}。

4.2.1 细胞免疫和体液免疫

目前多数学者认为，PTC中的淋巴细胞浸润与肿瘤的低侵袭性、低复发风险及良好的预后有关^[23]。Bagnasco等^[24]研究发现，合并HT的PTC患者肿瘤周围有更高比例的细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）和淋巴因子活化的杀伤细胞的存在。而Kebebew等^[5]的研究则表明，甲状腺淋巴细胞浸润并不是影响预后的独立因素，也不能降低复发和远处转移的发生率。

HT是一种针对甲状腺特异性抗原的自身免疫性反应，这种免疫反应可导致甲状腺组织被破坏。在HT发病机制中，辅助性T细胞1（Helper T cel-1, Th1）型细胞因子所介导的细胞免疫反应起主要作用，其中肿瘤坏死因子γ（tumor necrosis factorγ，IFN-γ）一方面可促进甲状腺内淋巴细胞的浸润，另一方面可促进浸润的淋巴细胞和巨噬细胞活化并释放TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子以及氧自由基的产生，造成甲状腺组织的破坏。在Th1型细胞因子的作用下，巨噬细胞、K细胞、NK细胞可直接杀伤甲状腺滤泡细胞。因起源于甲状腺滤泡上皮细胞的PTC细胞与正常甲状腺滤泡细胞同样表达部分特异性抗原，故共存的自身免疫反应或可用相同的方式杀伤肿瘤细胞^[6]。Lucas等^[25]研究表明，相比于合并其他甲状腺肿瘤或自身免疫性甲状腺疾病的患者来说，HT合并PTC患者更易发生体液介导的免疫反应。这表明包括免疫球蛋白和（或）补体介导的反应在内的特异性的肿瘤体液免疫反应在PTC中也可能出现。Kim等^[6]也研究报道，由浸润的淋巴细胞分泌的IL-1能够抑制人甲状腺癌细胞的生长。

因此，参与自身免疫性甲状腺疾病的体液免疫和CLT介导的细胞免疫机制对肿瘤的破坏作用可能直接或间接与合并HT的PTC患者的预后相关^[26]，从而对其预后产生有利影响。

4.2.2 甲状腺自身抗体

抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibody, TgAb）和抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-thyroperoxidase antibody，TPOAb）是HT最重要的自身抗体。TPOAb水平反应了淋巴细胞浸润的程度，其可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（anti-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）和补体依赖的细胞毒作用对甲状腺滤泡造成损伤，其中，ADCC效应是导致已受损的甲状腺滤泡细胞进行性破坏的一个重要机制。TgAb与Tg结合后，可以通过Fc受体与结合抗体的相互作用激活NK细胞而攻击靶细胞，导致甲状腺细胞破坏，产生ADCC作用，从而进一步促进甲状腺细胞的直接损伤和淋巴细胞浸润。由于PTC细胞来源于表达特殊抗原的正常滤泡细胞，因此，甲状腺抗体可能会识别这些癌细胞，并以破坏滤泡细胞的方式破坏癌细胞，最终延缓恶性肿瘤所致的机体损害的发展速度^[6]。而Li等^[27]的研究则认为，TgAb阳性的PTC患者较TgAb阴性者BRA F^V600E和核因子κB（nuclera factor-Kappa B, NF-κB）的表达水平显著增高，而NF-κB和TgAb水平的过表达是PTC患者发生颈部淋巴结转移的一项危险因素。

4.3 细胞凋亡相关因素

现已检测出HT患者甲状腺中存在凋亡细胞，其凋亡百分数明显高于Graves病、多结节性或单纯性甲状腺肿及正常甲状腺组织。合并HT的PTC患者中存在的相关细胞凋亡程序可能参与了肿瘤细胞的破坏，对PTC的预后起保护性作用。

4.3.1 Fas介导的细胞凋亡

近年来的研究发现，HT患者的甲状腺细胞促凋亡蛋白Fas表达增加。Fas属于TNF成员，分子胞内段带有特殊的死亡结构域，与其配体Fas-L蛋白结合后可启动细胞内一系列信号传导系统而导致细胞死亡。在合并HT的PTC患者中，约有38.1%的患者有Fas基因突变。尽管Fas作为一种普遍表达的受体分子，可出现于多种细胞表面，但Fas-L却只在激活的T细胞和NK细胞中大量表达，因而已被活化的杀伤性免疫细胞往往能够最有效地以凋亡途径杀死靶细胞。由Fas及其配体所激活的Fas介导的凋亡通路在合并HT的滤泡细胞中表达，故可能参与破坏合并HT的PTC患者的肿瘤细胞^[28]。另外，HT患者体内的免疫球蛋白G和甲状腺微环境中细胞因子的异常也能调节甲状腺细胞中Fas蛋白的表达及其介导的细胞凋亡。

4.3.2 B细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）基因

在众多凋亡相关基因中，Bcl-2基因家族成员是主要的调控因子。Bcl-2、Bax属于Bcl-2家族功能相反的蛋白质。Bcl-2可通过阻断凋亡信息传递的最后通路干扰Fas系统诱导的凋亡等途径抑制凋亡的发生，Bax则与之相反，具有促进细胞凋亡作用。Bcl-2、Bax表达水平的平衡结果是决定细胞是否发生凋亡的关键。Bcl-2表达过量，Bax蛋白表达下调，抑制细胞凋亡，反之则促进细胞凋亡。在Bcl-2基因家族中Bcl-2/Bax比值，即抑制性蛋白与促进性蛋白的比值，是决定细胞是否发生凋亡的关键因素和判断恶性肿瘤预后的有用指标^[28]。Pyzik等^[30]研究发现，在HT合并甲状腺癌患者中，Bcl-2的表达明显减弱甚至缺失，而Bax的表达则明显增强。该结果与PTC合并HT时淋巴细胞浸润导致Bcl-2表达水平降低也可能有关。HT中参与免疫应答的主要是Th1细胞，合成产生IL-1、γ-干扰素及TNF等Th1型细胞因子，可能降低了Bcl-2的表达，使得Bcl-2与Bax表达比例失衡，从而诱导细胞凋亡。

4.3.3 BRA F^V600E基因突变

BRA F^V600E基因突变是PTC基因突变最常见的类型，其发生率高达86.5%^[31]。目前多数学者研究认为，BRA F^V600E基因突变与甲状腺癌的多灶性、更强的侵袭性、肿瘤外浸润、较大的肿瘤体积以及更高的淋巴结转移发生率密切相关，是PTC预后不良的危险因素^[32-33]，而合并HT的PTC患者的BRA F^V600E基因突变的发生率明显低于未合并HT的患者^[34]。一项国外学者的研究发现，单纯PTC患者BRA F^V600E基因突变的发生率约为95.3%，而合并HT的PTC患者则仅为72.9%，差异具有统计学意义^[35]。Marotta等^[36]研究提示，BRA F^V600E基因突变的PTC患者合并HT时侵袭性降低。但也有国内学者研究认为，虽合并HT的PTC患者的BRA F^V600E基因突变的发生率相对低于未合并HT的患者，但二者的差异并无统计学意义^[31]。

综上所述，HT合并PTC的发生呈上升趋势，而二者之间的发生、发展及预后可能是多种因素相互交叉关联综合作用的结果。目前多数研究倾向合并HT对PTC的预后具有保护作用，但二者之间的相关因果关系依旧尚无定论，仍待更深层面、更大样本、更广泛的前瞻性研究，以理顺相关关系，指导临床规范化治疗甚或开拓肿瘤治疗新领域的研究方向。

利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明 葛华负责研究命题的提出、设计、论文的撰写及最终修订等；陈文新负责研究命题的思路指导与分析、论文审阅及修订等。