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  国际放射医学核医学杂志  2017, Vol. 41 Issue (6): 437-442.  DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2017.06.010
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秦文琼, 高硕. PET/CT与临床预后因素在弥漫大B细胞淋巴瘤疗效评价及预后评估中的应用[J]. 国际放射医学核医学杂志 , 2017, 41(6): 437-442. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2017.06.010
Qin Wenqiong, Gao Shuo. Application of PET/CT and clinical factors in the therapeutic and prognostic evaluation of diffuse large B cell lymphoma[J]. Int J Radiat Med Nucl Med, 2017, 41(6): 437-442. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2017.06.010

通信作者

高硕, Email:dr_shuogao@hotmail.com

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收稿日期:2017-08-14
PET/CT与临床预后因素在弥漫大B细胞淋巴瘤疗效评价及预后评估中的应用
秦文琼, 高硕     
300052, 天津医科大学总医院PET/CT中心
摘要:弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。应用美罗华联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、甲泼尼龙化疗方案后,DLBCL患者的治愈率可达60%~80%。由于DLBCL在分子病理等方面具有明显的异质性,不同患者的疗效和预后不同,因此如何正确评价其疗效及预后是目前研究的热点。18F-FDG PET/CT是DLBCL患者常用的疗效评价及预后评估的影像学工具。国际预测预后指数(IPI)以及美国国立综合癌症网络-国际预后指标(NCCN-IPI)是广泛应用于临床的恶性淋巴瘤预后评分系统。近年来,一些新的临床及分子病理因素的预后价值也先后被探索。笔者将对PET/CT、临床预后评分系统、不同的临床及分子病理预后因素在DLBCL患者的疗效评价及预后评估中的应用、研究进展以及发展趋势进行综述。
关键词: 淋巴瘤     B细胞     正电子发射断层显像术     体层摄影术,X线计算机     标准化摄取值     疗效评价     预后    
Application of PET/CT and clinical factors in the therapeutic and prognostic evaluation of diffuse large B cell lymphoma
Qin Wenqiong, Gao Shuo     
PET/CT Center, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin 300052, China
Corresponding author: Gao Shuo, E-mail:dr_shuogao@hotmail.com
Abstract: Diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL) is a common aggressive non-Hodgkin lymphoma(NHL). When rituximab combined with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and methylprednisolone chemotherapy regimen is applied, the cure rate of DLBCL patients can reach 60%-80%. However, DLBCL possesses prominent heterogeneity of molecular pathology, and different patients have different efficacies and prognoses. Therefore, the correct evaluation of efficacy and prognosis is the focus of the current study. 18F-FDG PET/CT is an imaging tool commonly used for DLBCL patients during therapeutic and prognostic evaluation. The international prognostic index(IPI) and the national comprehensive cancer network-international prognostic index (NCCN-IPI) are widely used clinical prognostic scoring systems for malignant lymphoma. Recently, the prognostic value of a number of new clinical and molecular pathological factors has been explored. This study reviews the application, research progress, and development trend of PET/CT, clinical prognostic score system, different clinical and molecular pathologic prognostic factors during treatment evaluation, and prognosis of DLBCL patients.
Key words: Lymphoma     B-cell     Positron-emission tomography     Tomography, X-ray computed     Standardized uptake value     Response assement     Prognosis    

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large cell lym-phoma,DLBCL)患者约占我国非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)患者总数的37.94%[1],是最常见的侵袭性NHL。大部分DLBCL患者可以被治愈,但其临床及病理异质性较大,不同患者的疗效和预后有差异,因此如何准确评价疗效及预后具有重要意义。

1 PET/CT在DLBCL患者中的应用价值 1.1 疗效评价 1.1.1 不同的疗效评价标准

恶性淋巴瘤的疗效评价标准于1999年由国际工作小组首次提出,该标准主要基于CT的解剖学结构变化[2],无法鉴别纤维组织增生和残存病灶,因此具有一定的滞后性,而且其不能确定完全反应的定义,易于造成误解。2007年,国际协作项目首次将PET显像引入国际工作小组标准,从而提出了国际协作项目标准[3],其中对完全反应、部分反应、病情稳定和病情进展等应答标准进行了修订[4]。2009年第一届PET淋巴瘤国际工作会议提出了五分量表(five-point scale,5PS)评分法,并被推荐作为标准的报告工具,即Deauville标准[5]。5PS法以不同的评分等级来评估治疗中期及治疗结束后的疗效,一系列研究证实,在霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma,HL)、DLBCL和滤泡型淋巴瘤患者中应用5PS法,不同医生的评估结果具有很好的一致性[6]。2014年第11届卢加诺国际会议共识推荐5PS法用于FDG高亲和性淋巴瘤的疗效评价,CT用于FDG亲和性变异较大的淋巴瘤的疗效评价[7]。共识认为,对于治疗结束后的淋巴瘤患者,5PS法中1、2分代表疾病完全缓解,4、5分代表治疗失败,对于3分的病变判断需谨慎,接受标准治疗的患者,3分也可能代表完全缓解[6]。Fallanca[8]等分别以3分和4分为界,比较Deauville标准与国际协作项目标准对于HL和NHL的疗效评估价值,发现不同界值的Deauville标准均较国际协作项目标准有更高的准确率,且以4分为界的Deauville标准疗效评价的准确率最高,预后价值最佳。国内尚未见使用两种标准比较淋巴瘤患者疗效评价的相关报道。除了上述定性的视觉评价方法,另有一些研究探索了基于SUVmax的半定量分析方法,即比较同一病灶治疗前后的SUVmax。Nols等[9]研究报道ΔSUVmax变化率预测治疗反应的阈值范围为66%~91%。Itti等[10]研究认为,基于SUV的半定量分析方法对于DLBCL患者的预后具有更客观的价值。而Safar等[11]的研究显示,视觉评价方法优于基于SUV的半定量分析方法。Casasnovas等[12]研究了定性与定量方法相结合的评价方式,将Deauville 5PS与ΔSUVmax法结合,Deauville 5PS评价为阴性且ΔSUVmax变化率>70%的患者,其2年无疾病进展生存期(progression free survival,PFS)大于90%。视觉评价方法和定量的分析方法为独立的疗效评价标准,定量评价方法较视觉评价方法更客观,但必须保持治疗前后PET/CT扫描参数等一致,以保证治疗前后图像的可比性。目前仍推荐Deauville标准作为淋巴瘤疗效评估的标准方法[6]。定性方法与定量方法孰优孰劣尚需大量的前瞻性研究,两者相结合的PET/CT评价方式也有待于探讨。

1.1.2 不同评价时间窗的选择

不同的PET/CT显像时间的临床意义不同。治疗前基线期PET/CT显像主要用于疾病的分期及后续的疗效评价参照。2014年恶性淋巴瘤国际会议共识推荐PET/CT用于18F-FDG高亲和性淋巴瘤(HL、DLBCL、大部分滤泡型淋巴瘤等)的常规分期,对于18F-FDG低亲和性的淋巴瘤,PET/CT可用于指导活检[6]。第11届恶性淋巴瘤卢加诺国际会议共识认为PET/CT可以代替HL患者的骨髓活检,对于DLBCL患者,PET/CT虽然较骨髓活检更灵敏,但骨髓浸润微病灶仍有10%~20%的漏检率[7]。PET/CT显示骨或骨髓受累足以提示疾病处于晚期,因此当PET/CT显示骨或骨髓受累阴性时,则需要行骨髓活检。

中期PET(interim PET,iPET)/CT显像是指在治疗间期(一般为1~4个化疗疗程后)行PET/CT显像,治疗后的代谢变化早于解剖结构的变化,因此iPET/CT主要用于早期疗效预测,从而修正治疗方案或中断不必要的无效治疗。2014年恶性淋巴瘤国际会议共识强调,目前并没有足够的证据证实根据iPET/CT显像结果改变治疗方案能够改善患者的疗效及预后,因此除非有明确的证据证实疾病进展,不推荐仅仅依据iPET/CT显像结果改变治疗方案[6]。目前对于中期iPET/CT显像的最佳治疗周期并未得到一致的认同。

治疗结束后PET(end of treatment PET,ePET)/CT显像是指在全部化疗疗程结束后行PET/CT显像。由于治疗后炎性反应的存在,2014年恶性淋巴瘤影像工作小组共识推荐PET/CT显像在化疗结束后至少3周,最好6~8周,粒细胞集落刺激因子治疗后2周以及放疗后3个月进行[6]。ePET/CT对于DLBCL、HL以及高肿瘤负荷的滤泡型淋巴瘤的疗效评价明显优于单独的CT显像[6],在侵袭性的NHL中,ePET/CT具有较高的阴性预测值(negative predictive value,NPV)(80%~100%)和变异性较大的阳性预测值(positive predictive value,PPV)(50%~100%)[6]。ePET/CT是18F-FDG高亲和性淋巴瘤标准的疗效评价方式,当ePET/CT显示有代谢活跃的残留病灶时,若考虑补救治疗,则需要活检;对于ePET/CT显示无代谢的残留病灶,应记录病灶的大小及位置,无代谢残留病灶的意义需要临床前瞻性研究[6]。ePET/CT相对于iPET/CT具有更低的假阳性率[13]。最新的指南认为,ePET/CT对于淋巴瘤免疫化疗疗效评估的价值高于iPET/CT[6]

1.1.3 不同的正电子显像剂

PET/CT显像对于DLBCL的疗效评价具有较高的NPV和变异性较大的PPV,主要的原因是治疗结束后的炎性反应,因此如何降低假阳性率,提高PPV成为亟待解决的问题。18F-FDG PET/CT显像主要依赖于细胞吸收葡萄糖供能的途径,18F-FDG并不是肿瘤细胞特异性的显像剂,一些炎性和(或)感染性病灶对18F-FDG也有一定量的摄取。胸腺嘧啶脱氧核苷主要参与细胞内DNA的合成,被认为是细胞增殖的组织病理标志物,其摄取很少受到治疗结束后由于单核巨噬细胞浸润所导致的炎性反应的影响,因此有望成为更具特异性的肿瘤显像剂。Shen等[14]研究发现,与18F-FDG相比较,18F-胸腺嘧啶脱氧核苷与肺癌组织的Ki-67具有更显著的相关性,可能在治疗和预后评估方面成为更有优势的显像剂。同样,对于DLBCL,Minamimoto等[13]的研究报道,简单视觉分析的胸腺嘧啶脱氧核苷PET/CT显像较不同疗效评价标准下的18F-FDG PET/CT显像具有更高的PPV和相似的NPV,弥补了18F-FDG PPV较低的缺陷。

1.2 预后评估

iPET/CT和ePET/CT显像对DLBCL的预后评估均有较高的价值。2014年恶性淋巴瘤国际会议共识指出,iPET/CT是HL和侵袭性NHL强有力的预后指标,其预后效能超过国际预后评分和国际预后指数(international prognostic index,IPI)[7]。Mylam等[15]研究发现,iPET/CT和ePET/CT均有独立的预后价值,风险比分别为3.99、8.86(PFS),2.77、18.4[总生存期(overall survival,OS)]。丁重阳等[16]比较了国内110例DLBCL患者化疗中期及终末期18F-FDG PET/CT显像的预后评估价值,认为化疗终末期PET/CT是DLBCL患者预后评估的可靠方法,而化疗中期PET/CT对患者的预后评估有一定的局限性。随着PET/CT显像技术的日益成熟及广泛应用,PET/CT的一些定量分析指标也取得了新的突破和进展[17]。肿瘤代谢容积(metabolic tumor volume,MTV)是以一定的SUV为阈值,取ROI内高于SUV阈值部分的完整肿瘤体积。总体病灶糖酵解(total lesionglycolysis,TLG)是SUV平均值与MTV的乘积。ΔSUVmax是指同一病灶PET/CT显像前后SUVmax的变化值。一项回顾性研究结果显示DLBCL患者治疗前的MTV与乳酸脱氢酶水平、年龄调整的IPI相比是独立的PFS和OS的预后因素[10]。有研究指出,高MTV组与低MTV组的3年PFS分别为60%和77%[18]。Gallicchio等[19]研究发现,基线期SUVmax对于无事件生存期的预测优于MTV以及TLG。Xie等[20]对702例DLBCL患者综合分析发现,MTV是PFS及OS的预后指标,SUVmax与PFS相关,而TLG与PFS、OS均无明显相关性。最近国际结外淋巴瘤研究组-26[21]的研究发现,治疗结束后的TLG较治疗前/后的MTV、治疗前/后的SUVmax及治疗前的TLG具有更理想的预后预测价值,其灵敏度及NPV均为100%。目前MTV、TLG以及SUVmax对DLBCL的预后价值仍有争议。

1.3 随访检测

PET/CT的假阳性率大于20%,不恰当的扫描可能给患者带来不必要的射线暴露、经济负担并引起患者精神焦虑。因此在缺乏临床证据的情况下,并不推荐PET/CT作为淋巴瘤随访监测的常规手段[7]

2 临床预后评分系统

IPI于1993年被提出,主要根据患者的年龄、体能状态、临床分期、结外器官受累数目、乳酸脱氢酶等5个因素,将DLBCL患者分为4个危险组(低危、低中危、高中危、高危)[22]。在利妥昔单克隆抗体加入环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+甲泼尼龙方案后,IPI区分低危和低中危、中高危和高危患者的能力有限,其预后价值降低。Sehn等[23]在2007年制定了改良的IPI,将淋巴瘤患者分为低危、中危、高危3个组,从而解决了IPI中低危与低中危组、中高危与高危组间生存曲线相交的问题。Zhou等[24]根据NCCN数据库资料,将IPI预后因素中的乳酸脱氢酶和年龄进一步细分,于2014年提出了关于利妥昔单抗治疗的美国国立综合癌症网络——国际预后指标(national comprehensiv cancer network-international prognostic index,NCCN-IPI)预后评估系统,它区分低危、低中危、中高危及高危等危险组的能力优于IPI。宋腾等[25]研究发现NCCN-IPI同样适用于中国的DLBCL患者,其预后价值优于IPI。2015年,Melchardt等[26]将血红蛋白因素加入到NCCN-IPI,形成改良的NCCN-IPI,进一步修改了老年DLBCL患者的预后分层,提高了NCCN-IPI评分系统的精度。

3 临床及病理相关预后指标

随着分子病理学及临床技术的发展,越来越多有意义的临床及分子病理预后因素被发现,主要包括:绝对淋巴细胞计数(absolute lymphocyte count,ALC)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、组织学来源、Bcl-2等。

3.1 临床相关指标

炎症是肿瘤进展的重要因素,一些炎性指标如ALC、NLR、CRP等已被证实与尿路上皮癌[27]、食管癌[28]等恶性肿瘤的预后明显相关。近年来,一些研究探索了上述指标与DLBCL患者预后的相关性。Panizo等[29]研究结果显示,对于经利妥昔单抗二次挽救治疗的复发或难治性的DLBCL患者,ALC水平是预测患者总体缓解率的独立指标,ALC≥1×109/L患者的总体缓解率高于ALC<1×109/L的患者。最近一项Meta分析认为,在美罗华联合环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+甲泼尼龙治疗的DLBCL患者中,NLR与患者的不良预后密切相关,并推荐其作为DLBCL患者的预后指标[30]。国内外一些研究报道了CRP同样与淋巴瘤患者的预后相关。早期的研究发现,在侵袭性的NHL中,治疗早期中期的CRP水平的预后价值优于治疗前的CRP水平,治疗早期中期持续性的高CRP状态提示治疗失败的可能[31]。Troppan等[32]认为治疗前的CRP是DLBCL患者的独立预后指标。最近Wang等[33]研究发现,对于中国的淋巴瘤患者,治疗前的CRP水平同样是独立的预后指标,CRP≥20 mg/L患者的PFS和OS均较短。

3.2 分子病理相关因素 3.2.1 组织学来源

根据免疫组化Hans/Tally/Choi模型,DLBCL分为非生发中心(non-germinal center B cell,non-GCB)亚型和生发中心(GCB)亚型。non-GCB亚型是DLBCL独立的不良预后因素。最近的研究发现,对于治疗结束后PET/CT评价为完全缓解的患者,non-GCB亚型患者的5年PFS和OS均明显低于GCB亚型的患者,研究人员认为DLBCL的组织学亚型能对治疗结束后评价为完全缓解的DLBCL患者的预后进一步分层[34]

3.2.2 Bcl-2

Bcl-2是凋亡抑制基因,其阳性表达可以诱导淋巴细胞产生耐药。Kawamoto等[35]对61例DLBCL患者研究发现,Bcl-2阳性表达是独立的不良预后因素。最近一项前瞻性Ⅲ期临床实验发现,Bcl-2的阳性表达是老年性DLBCL患者PFS及OS的独立预后因素,Bcl-2的阳性表达有助于确定有复发风险的患者,从而筛选出对抗Bcl-2靶向药物敏感的患者[36]

ALC、NLR等临床指标的监测易于操作,且成本较低,有望成为DLBCL患者临床治疗决策参考的重要指标。分子病理因素从分子水平评价患者的预后,具有很强的特异性,对确定有复发或难治性风险的患者并对患者的进一步预后分层具有重要意义。

4 小结与展望

PET/CT与IPI、NCCN-IPI以及不同的临床及病理因素分别从影像学及临床角度评价了DLBCL患者的预后。Nols等[9]将PET/CT定性(视觉评价)及定量(ΔSUVmax)的评价方法与IPI结合后,发现iPET/CT是DLBCL患者独立的预后因素,NPV可因结合IPI后而提高。一些研究发现,iPET/CT与不同的临床及分子病理指标结合后,其预后价值显著提高[37-38]。ePET/CT评价为阴性的患者中仍然有大约14%的患者存在疾病的复发[39],基于上述情况,Kanemasa等[34]将PET/CT、NCCN-IPI以及组织学类型结合,发现NCCN-IPI和组织学类型能对ePET/CT评价为阴性的患者进行进一步的预后分层,NCCN-IPI评价为高危、组织学类型为non-GCB的患者预后不良。由此可见,三者结合对DLBCL患者的预后评估具有潜在价值。

IPI、改良的IPI以及NCCN-IPI是基于群体的数据分析而得,主要依据患者治疗前的基础情况及疾病相关指标,是一个静态的评估方式。而PET/CT选取不同的评价时间窗,采用不同的评价标准,可以动态地反映肿瘤的变化过程和对治疗的反应,但是由于治疗后炎性反应的存在,PET/CT的PPV远低于NPV。non-GCB亚型、Bcl-2基因异常、高NLR、低ALC以及高CRP的DLBCL患者预后较差,这些临床及病理指标可以在PET/CT以及临床预后评分系统的基础上对DLBCL患者进行进一步预后分层。因此将PET/CT的定性及定量分析方法与不同的临床预后系统及预后因素相结合将是目前已知最为全面的预后评估方式,也是未来淋巴瘤患者精准医疗不可或缺的一部分,目前三者结合的相关研究报道并不多见,我们期待更多的多学科、多中心、大样本的研究。

利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展,不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明 秦文琼负责信息收集整理、论文撰写及修改;高硕负责论文的审阅。

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