胶质瘤是颅脑中枢神经系统较常见的原发性肿瘤，约占脑肿瘤的40%~45%，依据细胞分化程度分为星形细胞瘤、少突细胞瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤等^[1]。胶质瘤危害很大，预后取决于患者年龄、分期、手术切除情况、组织学分类、病理分级等^[2]。MRI是目前胶质瘤中应用最为广泛的影像学手段，有较高的软组织分辨率，在早期诊断、放疗规划、病例随访、预后评估等方面均起到很大的作用^[3]。MRI增强通常是高级别肿瘤的征象，但是许多手术或放疗后的患者，由于血脑屏障破坏，可以出现非特异性的强化^[4]，另外抗血管生成治疗也会影响MRI的判断^[5]，这些因素都会干扰MRI诊断的准确性。

近年来随着PET广泛应用于多种肿瘤，其诊断、分期以及预后预测方面的价值逐渐受到临床的肯定。¹⁸F-FDG是目前临床上应用最广的PET/CT正电子显像剂，其在胶质瘤中的聚集可反映肿瘤细胞的侵袭性，但是¹⁸F-FDG在炎性细胞中的代谢程度也较高，正常的脑灰质中亦有极高的本底，不利于区分肿块及周围的正常脑组织，限制了其应用。因此近年来以¹¹C-蛋氨酸（¹¹C-L-methionine，¹¹C-MET）和¹⁸F-酪氨酸（O-2-[¹⁸F]fluoroethyl）-L-thro-sine，¹⁸F-FET）为主的氨基酸类显像剂在胶质瘤显像中得到了较好的发展和应用。本文主要就两种氨基酸类显像剂在胶质瘤中的应用现状进行综述。

1 氨基酸类正电子显像机制

现在的研究认为，正常人大脑内的神经元多为分化终末细胞，没有明显的蛋白质合成代谢，因此正常脑组织对氨基酸需求量少，呈低摄取；而在脑肿瘤组织中，肿瘤细胞生长迅速，蛋白质合成加速，氨基酸需求增加，呈高摄取，这是氨基酸正电子显像的理论基础^[6]。在脑肿瘤显像中，氨基酸类显像剂与¹⁸F-FDG相比的优势是本底摄取较低、肿瘤细胞摄取较高，可以更好地发现肿瘤、显示边界等。

氨基酸类正电子显像主要依靠L转运体的穿膜转运体（包括L转运体1、L转运体2、L转运体3和L转运体4），其中L转运体1广泛表达于人肿瘤细胞中，对氨基酸转运、肿瘤细胞存活和生长起关键作用；L转运体2主要负责转运小的中性氨基酸；L转运体3和L转运体4选择性地转运苯丙氨酸。这类转运体主要由浓度梯度驱使，因此受细胞内氨基酸代谢的影响^[7]。另外还有一些例如谷氨酰胺、阳离子氨基酸转运体等在氨基酸正电子显像中也得到研究^[7]。

2 氨基酸类正电子显像诊断原发性脑胶质瘤及分级

脑胶质瘤的分级不同，其临床表现、治疗方法及预后也不相同。低级别胶质瘤（WHO Ⅰ和Ⅱ级）治疗以手术为主，要求尽量切除病灶，术后辅以放疗，预后较好；而高级别胶质瘤（WHO Ⅲ和Ⅳ级）呈浸润生长，累及范围广泛，有时不能切除全部病灶，只要求切除部分瘤灶，术后再进行放疗控制残余肿瘤组织，预后不良^[8]。因此，对脑胶质瘤做出准确的分级诊断对指导治疗和判断预后十分重要。很多研究显示，无论低级别胶质瘤或者高级别胶质瘤，氨基酸类正电子显像诊断的价值均较高^[9-13]。Santoni等^[11]回顾性分析¹¹C-MET PET联合MRI或CT诊断脑胶质瘤的准确率，结果显示采用MRI和CT联合诊断的准确率为67.92%，而进一步联合¹¹C-MET PET诊断的准确率提高至96.22%。该研究提示，作为功能显像的¹¹C-MET PET是脑胶质瘤解剖显像的有利补充。单独使用¹¹C-MET PET显像也有很高的临床应用价值，Yamane等^[12]回顾性分析20例脑胶质瘤患者的¹¹C-MET PET显像，结果显示灵敏度、特异度和准确率分别为83.3%，75%和81.3%。依据¹¹C-MET PET显像结果，该20例患者中有5例由观察转为治疗。¹⁸F-FET由于具有较长的半衰期受到了临床的关注。Grosu等^[13]对42例脑肿瘤患者（包括胶质瘤和脑转移瘤）同日进行¹¹C-MET PET和¹⁸F-FET PET显像，结果发现，无论在脑皮质还是病灶区，两种显像剂的摄取具有相关性（r值分别为0.78和0.84），T/NT值差异无统计学意义（2.36±1.01和2.33±0.77），其中17例患者的胶质瘤GTV的勾画无明显差异，¹¹C-MET PET和¹⁸F-FET PET显像区分肿瘤及放疗后改变的灵敏度和特异度均为91%和100%，提示两种氨基酸类显像剂能提供类似的诊断及治疗相关信息。最近的一篇文献总结了13项¹⁸F-FET PET研究，研究中有超过462例原发性脑肿瘤患者进行¹⁸F-FET PET显像，汇总结果发现：¹⁸F-FET PET灵敏度为75%~100%，特异度为38%~100%，曲线下面积为0.84，同时当T/NT值为1.6~2.1时可以作为一个阈值，区别肿瘤及非肿瘤组织^[14]。该研究提示，单独使用¹⁸F-FET PET显像也有很高的临床应用价值。

既往脑胶质瘤主要依据MRI图像中病灶是否增强来界定高级别和低级别^[15]，但有14%~45%的Ⅲ级胶质瘤MRI并不增强，而部分增强病灶的术后病理为Ⅰ或Ⅱ级^[16]。¹¹C-MET或¹⁸F-FET均能提供一定的胶质瘤分级信息。Galldiks等^[17]回顾性分析12例MRI无增强或增强小于1 cm³而后证实为胶质瘤Ⅲ级的患者，所有患者¹¹C-MET PET显像病灶体积均显著大于MRI增强病灶[（20.8±18.8）cm³ vs.（0.29±0.25）cm³，P < 0.001]，分析结果可能是¹¹C-MET PET显像提供了更多有肿瘤活性的区域，而这些区域不能被MRI增强或T2序列显示，提示PET和MRI的结合可以提供更准确的肿瘤体积以及分级信息。另有较多的文献针对¹⁸F-FET对胶质瘤的分级进行了阐述，如动态显像中时间-活度曲线区分低级别及高级别胶质瘤等^[18-20]。最近Albert等^[21]对314例脑胶质瘤（包括131例低级别和183例高级别）患者行¹⁸F-FET PET显像进行了研究，结果发现早期显像（即注射后5~15 min，常规显像为注射后20~40 min）T/NT的最大值与组织学分级相关：高级别胶质瘤中，早期与常规显像的T/NT最大值分别为3.9 vs. 3.3（P < 0.001），而低级别的T/NT最大值分别为2.2 vs. 2.1（P < 0.05），早期显像的T/NT最大值诊断高级别胶质瘤的灵敏度为77%，常规显像为70%（P < 0.001)，分析发现其结果与高级别胶质瘤在早期即高摄取¹⁸F-FET有关，研究提示如果动态¹⁸F-FET PET显像不能实施时，早期静态显像中的T/NT最大值可以作为胶质瘤分级的一个选择。

3 氨基酸类正电子显像鉴别胶质瘤复发与放疗后改变

由于放疗或者其他手段治疗胶质瘤后导致血脑屏障损伤，使得增强CT或者MRI在鉴别放疗后损伤或复发上存在较大难度。氨基酸类显像剂在代谢水平进行显像，可以提供更准确的信息。Zhao等^[22]研究发现，采用¹¹C-MET动态模式采集可以鉴别胶质瘤病灶和肉芽肿性病变：炎性病灶对¹¹C-MET的摄取在最初分布后呈一个指数级的下降，而胶质瘤病灶则逐渐上升，具体表现形式为SUV_max的峰谷比（2 min的SUV_max与15 min的SUV_max比值），肉芽肿病变为1.1，肿瘤病灶为1.03，两者差异具有统计学意义（P < 0.001）。Jena等^[23]对26例胶质瘤患者进行¹⁸F-FET PET/MRI显像，结果发现，复发病灶的T/NT最大值和平均值均显著大于坏死病灶（T/NT最大值分别为4.12±1.69 vs. 2.02±0.97，P < 0.05；T/NT平均值分别为2.78±1.29 vs. 1.27±0.69，P < 0.05）；当MRI波谱分析胆碱肌酸比值≥1.42且最大T/NT≥2.11时，灵敏度为100%，特异度为71.4%；当MRI波谱分析胆碱肌酸比值≥1.42且平均T/NT≥1.44时，灵敏度为88.07%，特异度为85.7%。该研究认为，尽管数据样本量较小，但¹⁸F-FET PET/MRI在鉴别胶质瘤复发及坏死上仍有重要意义。

4 氨基酸类正电子显像在胶质瘤放疗靶区勾画中的作用

CT及MRI在界定脑肿瘤范围中均存在一定的局限性，可能高估或低估肿瘤实际范围。Momose等^[24]回顾性分析该中心88例拟行二次伽马刀放疗的脑肿瘤患者，其中MRI组勾画靶区范围为T1加权增强的区域，¹¹C-MET PET/MRI组勾画范围为¹¹C-MET摄取T/NT值大于1.4的区域，研究结果显示，¹¹C-MET PET/MRI组勾画的平均靶区体积小于MRI组（分别为6.87 cm³ vs. 10.90 cm³，P =0.0497）。该研究随访了两组的中位生存期，¹¹C-MET PET/MRI组的中位生存期长达18.1个月，显著高于MRI组的8.6个月（P =0.01），研究结果分析发现可能与放疗体积小导致边界剂量高，从而降低复发率有关。Schinkelshoek等^[25]研究发现，由于进行了脑肿瘤¹¹C-MET PET显像，31例患者中有20例在MRI基础上进行了靶区修改，所有修改后的病灶体积都明显缩小[¹¹C-MET PET组（18.3±20.0）cm³ vs. MRI组（65.9±50.6）cm³，P < 0.001]；放疗过程中，综合了¹¹C-MET PET和MRI的显像结果发现，¹¹C-MET MRI组总生存率和无病生存率均较单纯MRI组高，分别为10.4个月和3.6个月，8.5个月和3.0个月（均P值 < 0.05）。该研究结果提示，¹¹C-MET PET可以提供更多代谢水平的信息，使得¹¹C-MET PET联合MRI不仅提高了治疗的准确性，而且改善了预后。Rieken等^[26]回顾性分析41例脑胶质瘤患者的¹⁸F-FET显像，结果显示，基于MRI和¹⁸F-FET PET/CT勾画的GTV、计划靶区体积（plan target volume，PTV）差异无统计学意义[GTV分别为（18.59±19.03）mL vs.（22.19±26.88）mL，P =0.21；PTV分别为（36.48±34.32）mL vs.（61.96±50.94）mL，P =0.12）]。也有文献得出不同的结论，Niyazi等^[27]研究发现，按照¹⁸F-FET摄取勾画的靶区较MRI大30%；Piroth等^[28]则研究发现，基于¹⁸F-FET摄取勾画的靶区为MRI增强区域的两倍（样本量22）。以上研究结果认为，¹⁸F-FET的勾画范围在T/NT值大于1.5或1.6时，¹⁸F-FET显像可以从代谢层面发现更多的微浸润，显示更大的靶区体积，也有可能与实验样本量相关，其结果有待进一步研究。

5 氨基酸类正电子显像评估原发性脑胶质瘤预后

影响原发性脑胶质瘤预后的因素多为肿瘤分级、年龄、评分、O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶启动子甲基化、增殖指数（如Ki67）等。有研究表明，氨基酸类正电子显像也可以对胶质瘤起到预后评价作用^[29-32]。Takano等^[30]回顾性分析20例WHO Ⅱ级胶质瘤患者的¹¹C-MET PET显像，所有患者均未接受过手术以及放化疗，结果发现T/NT值以2.0为分界可以预测患者的无进展生存期（progression free survⅣal，PFS），当T/NT值 < 2.0时，中位PFS为（64.2±7.2）个月；而T/NT值≥2.0时，中位PFS仅为（18.6±6.9）个月，两者差异具有统计学意义（P =0.004）。Gempt等^[31]回顾性分析152例胶质瘤患者¹⁸F-FET PET显像资料（39例WHO Ⅱ级，26例WHO Ⅲ级，87例WHO Ⅳ级），结果发现，当T/NT值≤1.6，无患者死亡；当1.6 < T/NT值≤3，中位生存期25.6个月（95% CI: 16.5%）；当T/N值 > 3，中位生存期仅为14.0个月（95% CI: 11.7~16.2%）。Jansen等^[32]则对¹⁸F-FET动态显像进行回顾性分析发现，最小达峰时间（time to peak，TTP） > 12.5 min患者的总生存期较≤12.5 min患者显著延长（31.8 vs. 15.6个月，P =0.001），同时WHO Ⅲ级患者最小TTP < 12.5 min与WHO Ⅳ患者预后差异无统计学意义（PFS: 9.3 vs. 10.3个月，P =0.92；总生存期: 21.4 vs. 14.2个月，P =0.30）。该研究结果认为，胶质瘤¹⁸F-FET动态显像中最小TTP可以作为一个有价值的非侵入性预后因子，并且可以识别高侵袭性的WHO Ⅲ级胶质瘤，给治疗提供更多的信息。

6 其他氨基酸类显像剂

其他氨基酸类显像剂如¹¹C-色氨酸、¹⁸F-多巴，也是通过L穿膜转运体进行代谢。研究发现，¹¹C-色氨酸曾主要用于神经影像的研究，而用于胶质瘤时，它可以区分MRI不能鉴别的低级别的星形胶质细胞瘤和少突胶质细胞瘤^[33]，但同样¹¹C-色氨酸的半衰期仅20 min，并且目前仅有单中心在研究^[34]。¹⁸F-多巴可以反映多巴胺的合成代谢，用于基底神经节显像。近年来的研究发现，¹⁸F-多巴在诊断低级别胶质瘤中显著优于¹⁸F-FDG^[35-36]，但是目前多数研究仅依赖SUV值^[37]，并且¹⁸F-多巴在基底神经节较高的生理摄取对部分肿瘤显像存在一定的干扰^[38]。

7 结语及展望

近年氨基酸类正电子显像在胶质瘤中得到了较好的发展，尤其是¹⁸F-FET因为其较长的半衰期、理想的生物分布，得到了越来越多的应用。并且随着PET/MRI的进一步普及以及MRI的一些特殊序列如弥散张量成像、波普成像等的有序开展，正电子PET与MRI的多模态分子融合显像将会给诊断提供更多有价值的信息^[39-40]。

利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展, 不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明 程林负责收集文献、进行综述的起草和最终版本修订；程竞仪负责综述命题的提出、论文审阅以及最终版本修订。