分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carci-noma，DTC）占甲状腺癌的90%以上，大部分DTC治疗的方法包括甲状腺全切或次全切除术+¹³¹I治疗+TSH抑制治疗。这类患者需定期复查，复查的前提是在首次¹³¹I治疗半年后，停服左甲状腺素4~6周，使TSH水平升高至30 mIu/L以上。但撤药4周后DTC患者处于甲状腺功能减低（甲减）状态，会引起全身多个系统的不适症状，包括肌肉的酸痛、乏力、麻木、肿胀，腹胀，记忆力减退等，血肌酶谱、血脂等生化指标也会相应发生变化。关于随访期间撤药给患者带来的不适逐渐被重视，我们观察了46例DTC患者在左甲状腺素撤药及用药状态下血肌酶谱、血脂等指标的变化，分析变化原因并综合评估撤药对DTC患者产生的影响。

1 资料与方法 1.1 一般资料

DTC患者组：2015年6月至2016年9月来攀枝花市中心医院就诊的DTC患者46例，其中男性18例、女性28例，平均年龄（41.46±8.24）岁，甲状腺癌根治术后已行1次¹³¹I清甲或清灶治疗，半年后复查，撤用左甲状腺素4周至TSH≥30 mIu/L。46例DTC患者在左甲状腺素撤药后4周，采集空腹静脉血，检查甲状腺功能（甲功）3项[游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT₃）、血清游离甲状腺素（free thyroxine，FT₄）、TSH]、血肌酶谱[谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST），乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、α-氢丁酸脱氢酶（alpha-hydroxybutyric dehydrogenase，α-HBD）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（isoenzymes of creatine kinase，CKMB）]、血脂4项[甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）]、肌钙蛋白Ⅰ、脑尿钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、尿常规、肾功能等检查，常规行心电图检查，记录患者所述不适症状。并于服用左甲状腺素4、8、12周时同法测量甲功3项、血肌酶谱、血脂4项，询问患者不适症状。所有患者均已签署知情同意书。

正常对照组：2016年5月至6月来攀枝花市中心医院体检甲状腺功能正常者50名，其中男性20名、女性30名，平均年龄（39.00±5.95）岁，均排除患有心脏疾病、肝肾疾病、高血压、糖尿病者，行血肌酶谱、血脂4项检测。

1.2 标本检测方法

采用西门子公司ACS:180系列全自动化学发光免疫分析系统检测FT₃、FT₄、TSH、肌钙蛋白Ⅰ、BNP。检测试剂由广州宝迪公司提供，FT₃参考值为3.5~6.5 pmol/L，FT₄参考值为11.5~23.0 pmol/L，TSH参考值为0.55~4.78 mIU/L，TSH上限值为 > 150.00 mIU/L，肌钙蛋白Ⅰ参考值为0~0.04 ng/mL，BNP参考值为0~300 ng/mL。肌酶谱检测采用速率法，TG采用比色法，TC采用胆固醇氧化酶法，LDL采用匀相测定法，均采用罗氏COBAS 8000全自动生化分析仪及配套检测试剂。AST参考值为5~40 U/L，LDH参考值为71~245 U/L，α-HBD参考值为72~182 U/L，CK参考值为25~196 U/L，CKMB参考值为0~25 U/L，TG参考值为0.48~1.88 mmol/L，TC参考值为3.35~5.72 mmol/L，HDL参考值为0.83~1.96 mmol/L，LDL参考值为2.07~3.37 mmol/L。血清甲状腺激素、血肌酶谱、血脂等检测项目血液的采集、储存、检测、结果数据处理及审核均严格参照治疗控制完成。

1.3 统计学方法

采用SPSS17.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用x±s表示。对DTC患者组及正常对照组的符合正态分布的指标AST、TC、HDL、LDL行两独立样本t检验; 对DTC患者组撤药后4周符合正态分布的指标FT₃、AST、TC、HDL、LDL行方差分析，F检验。不符合正态分布的资料用M（P25，P75）表示。对DTC患者组及正常对照组的不符合正态分布的指标α-HBD、LDH、CK、CKMB、TG行两独立样本秩和检验（Z检验）; 对DTC患者组撤药后4周不符合正态分布的指标FT₄、LDH、α-HBD、CK、CKMB、TG进行秩和检验（Z检验）。以P≤0.05表示差异有统计学意义。DTC患者组撤药后FT₃、FT₄与血肌酶谱、血脂行Pearson或Spearman线性相关分析。

2 结果 2.1 两组患者血肌酶谱及血脂的比较

DTC患者左甲状腺素撤药后4周，血清AST、LDH、CK、TG、TC、HDL、LDL水平与正常对照组比较，差异均有统计学意义（表 1）。

2.2 左甲状腺素撤药与给药对DTC患者血肌酶谱及血脂水平的影响

DTC患者左甲状腺素撤药后4周与给药后4、8、12周各项指标结果见表 2。由表 2结果发现，AST、LDH、CK、TG、TC、LDL撤药后4周与给药后4周结果比较，差异均有统计学意义; 给药后4、8、12周结果比较，差异均无统计学意义。CK、TG、TC、LDL在给药后4周降至正常范围水平，各项指标随给药时间变化趋势见图 1所示。

2.3 DTC患者撤药后甲功与血肌酶谱、血脂的关系

DTC患者撤药后4周，行FT₃、FT₄与血肌酶谱、血脂4项的相关性分析，结果示FT₃与CK、TC呈负相关，FT₄与LDH、α-HBD、CK、CKMB、TG呈负相关（表 3）。血清FT₃、FT₄是CK异常的影响因素。

2.4 DTC患者撤药后临床表现

46例DTC患者撤药后4周临床表现行列表分析（见表 4）。在给予左甲状腺素替代治疗8~12周后甲减症状明显缓解。

2.5 撤药4周对DTC患者血清肌钙蛋白Ⅰ、BNP的影响

46例DTC患者撤药后4周，肌钙蛋白Ⅰ、BNP检测结果分别为0.002（0.001，0.003）ng/mL，（8.18±12.97）pg/mL，均在正常参考值范围内。撤药4周对DTC患者的血清肌钙蛋白Ⅰ、BNP无影响。

3 讨论

甲状腺激素是甲状腺滤泡细胞分泌的一种氨基酸类激素，其可通过基因与非基因方式，影响着人体细胞的功能，同时也影响着细胞的存活^[1]。DTC患者¹³¹I治疗后，为提高随访TG、¹³¹I全身显像的准确率，需撤用左甲状腺素使TSH≥30 mIu/L，撤用左甲状腺素会使患者发生短期的甲状腺功能减退症（甲减），导致生化指标发生变化。本研究结果显示血肌酶谱（AST、LDH、CK）在撤药4周时有不同程度升高，以CK升高最为明显。一般情况下，细胞内液的CK浓度是细胞外液的1 000~10 000倍^[2]，甲减患者体内代谢减慢，致酸性黏多糖及黏蛋白在肌肉组织中沉积，导致肌细胞水肿，肌纤维肿胀、变性、坏死等，致使肌酶自细胞内溢出，其是导致以CK为主的各种肌酶增高的主要原因。其他引起甲减患者CK增高原因还有：① CK活动因子致肌膜通透性增加，甲减时ATP缺乏，体温过低均可导致肌肉释放CK增加; ② T₃可激发CK的部分清除，甲减时T₃减少，CK清除率下降; ③ 自身免疫产生抗骨骼肌抗体、抗心肌抗体，破坏肌细胞，引起肌酶升高。本研究结果显示CK与FT₃、FT₄呈负相关，甲减患者的CK增高与甲减程度直接相关^[3-4]，若无其他并发症且只有在甲减得以纠正的情况下，此类患者的CK才会得以恢复正常。本研究结果证实了在补充左甲状腺素后4周，随着FT₃、FT₄调控至正常水平，CK可降至正常范围。

我们还发现DTC患者撤药后4周血脂（TG、TC、LDL）明显增高，FT₃与TC呈负相关，FT₄与TG呈负相关，在服用左甲状腺素后4周，血脂下降至正常范围水平。甲状腺激素通过多种酶的调节及脂质代谢受体的表达影响肝脏对脂肪的合成及降解^[5]，甲减患者脂质的合成、动用和降解均可降低，而以脂质的动用和降解为主，其是导致DTC患者撤服左甲状腺素后血液中血脂浓度增高的原因。本研究中脂蛋白增高主要以LDL增高为主，高浓度的LDL是明确独立的动脉粥样硬化的危险因素^[6]。甲减对各种心血管风险因素有不利的影响^[7]，但短期的甲状腺激素缺乏是否会对患者心血管系统产生不良影响？本研究中46例DTC患者撤药及给药后均行BNP、肌钙蛋白Ⅰ检测，无一例患者阳性。Dudka等^[8]通过对大鼠喂养甲巯咪唑至大鼠发生甲减，以观察大鼠BNP、肌钙蛋白Ⅰ等实验指标，结果发现甲减对大鼠心脏形态、BNP、肌钙蛋白Ⅰ等指标没有显著影响。Chrisoulidou等^[9]研究发现，DTC患者停服甲状腺激素治疗5周后，患者心脏结构、功能在超声检查下并未发现明显变化。但Regalbuto等^[10]通过观察DTC患者撤药后的心脏相关指标发现，急性甲状腺激素缺乏可引起左心室收缩功能障碍与全身血管阻力增加，同时观察到左心室质量和厚度的显著增加。关于急性甲状腺激素缺乏是否会导致患者心脏损害的报道各异，因本研究尚未纳入心脏超声等检查项目，就DTC患者撤药所致的急性甲减是否会导致心脏损害及损害是否可逆等问题，尚需大量的临床试验证明。

左甲状腺素撤药后4周，DTC患者的症状以肌肉酸痛、乏力、肿胀为主要表现的占86.96%，说明DTC患者撤用左甲状腺素后4周大多数患者均可发生甲减性肌病。有报道显示，DTC患者停服左甲状腺素后，甲减性肌病的发病率为20%~80%^[11]，本研究结果与之相符。甲减性肌病的机制目前尚不完全清楚，可能与糖原分解、氧化代谢、收缩蛋白表达的改变和神经介导损伤有关^[12]。以肌肉症状为主要表现伴有肌酸激酶增高的患者，若既往无明确甲减病史，在临床上误诊报道屡见不鲜^[13-16]。

我们发现DTC患者短期停用左甲状腺素，血肌酶谱、血脂相关指标发生短期的异常，并给患者带来短期的不良反应（如肌肉酸痛、乏力、腹胀、记忆力减退等）。服用左甲状腺素后4周，异常指标可恢复正常水平; 服用左甲状腺素4~8周，患者症状得以改善。但DTC患者需终身随访，多次撤药复查，是否会给患者带来其他严重的影响，尚需要进一步研究。

利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展, 不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明 梁昌平负责收集资料、方法建立、论文撰写; 徐颖负责方法建立、论文审阅修改。