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材料工程  2020, Vol. 48 Issue (11): 76-84 |
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水凝胶是一种由亲水性高分子通过化学或物理交联而形成的具有三维网络结构的聚合物，能够吸收并保持大量的水或生物流体[1-3]。水凝胶具有与天然组织相似的微环境，都有较高的含水量(最高达99%)[4-5]。水凝胶具有良好的生物相容性，在生物医药领域有广泛的应用[6]，如伤口敷料[7-8]、隐形眼镜[9]、组织工程和药物递送领域[10-11]。水凝胶的交联方式分为物理交联和化学交联，物理交联水凝胶基于氢键、离子键、范德华力等非共价键交联，一般具有较差的稳定性[12-14]。相比于物理交联水凝胶，化学交联的水凝胶通过各种化学反应形成三维网络，具有更优异的力学性能，应用范围更加广泛。光交联是一种在低强度紫外光下使聚合物发生交联的方法，光交联反应条件温和、副产物少、反应效率高、反应过程易控制[15-16]。光交联水凝胶被广泛用于生物医学领域，包括预防血栓形成、术后粘连形成、药物/细胞递送、生物传感器涂层和细胞移植等领域[17]。通常，通过化学改性将可交联的双键引入聚合物分子链中，在紫外光照下通过光引发形成交联网络[18]。Choi等[19]通过烯丙基修饰的海藻酸钠与N-异丙基丙烯酰胺之间的光交联反应合成了多响应水凝胶，其对温度和金属离子具有双重响应，能够用作形状记忆材料。Yuan等[20]通过两步法合成了具有高力学性能的可注射水凝胶，氧化海藻酸钠的醛基和氨基明胶的氨基首先发生席夫碱反应形成一级网络，然后经紫外光引发甲基丙烯酸酯的自由基反应生成二级网络。光交联水凝胶具有增强的力学性能，良好的生物相容性和可控的降解速率，在生物医学领域具有潜在的应用价值。
壳聚糖是一种具有生物降解性和生物相容性的天然氨基多糖，具有较高的应用价值[21]，在食品、化工及生物医学等领域有广泛应用。然而，壳聚糖仅溶解于酸性溶液中，极大地限制了壳聚糖的应用。羧甲基壳聚糖(CMCS)是一种水溶性的壳聚糖衍生物，具有良好的生物相容性和可降解性，在抗菌[22]、重金属离子吸附[23]、食品保鲜[24]及药物载体[25]等领域有着广阔的应用前景。Wahid等[26]通过在羧甲基壳聚糖基质中原位形成氧化锌(ZnO)纳米棒，成功制备了抗菌羧甲基壳聚糖/ZnO纳米复合水凝胶。结果表明，CMCS/ZnO水凝胶比CMCS水凝胶具有更优异的杀菌效果。随着水凝胶中ZnO纳米棒浓度的增加，杀菌作用增强，杀菌率最高可达99%，证明CMCS/ZnO纳米复合水凝胶具有优异的抗菌活性。Luo等[27]以戊二醛为交联剂制备了羧甲基壳聚糖水凝胶，制得的水凝胶对钴离子(Co2+)具有一定的吸附作用，在最佳条件下每克羧甲基壳聚糖水凝胶能够吸附72.84 mg的Co2+，表明羧甲基壳聚糖水凝胶具有良好的重金属吸附作用。
本工作通过对羧甲基壳聚糖进行改性，制备了一种可光交联的甲基丙烯酸缩水甘油酯改性的羧甲基壳聚糖(M-CMCS)，并通过核磁共振氢谱(1H-NMR)和傅里叶变换红外光谱(FT-IR)对其结构进行了表征。考察了甲基丙烯酸缩水甘油酯与羧甲基壳聚糖的氨基摩尔比对产物甲基丙烯酸基含量和接触角的影响。通过紫外光交联合成了M-CMCS水凝胶，并考察了甲基丙烯酸缩水甘油酯用量和光照时间对水凝胶微观形态、黏弹性能、溶胀性能、降解性能及药物释放性能的影响。
1 实验材料与方法 1.1 试剂羧甲基壳聚糖(CMCS)，取代度≥80%，上海麦克林生化科技有限公司；甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)，上海谱振生物科技有限公司；2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮(I2959)，上海凯茵化工有限公司；鸡蛋清溶菌酶，上海阿拉丁试剂有限公司；吉西他滨，纯度>99%，上海伟进生物科技有限公司。
1.2 实验过程称取0.2 g羧甲基壳聚糖粉末于烧杯中，加入40 mL去离子水，磁力搅拌至粉末完全溶解。按照甲基丙烯酸缩水甘油酯与羧甲基壳聚糖上氨基的摩尔比移取一定量的甲基丙烯酸缩水甘油酯，并在磁力搅拌下，缓慢滴加到烧杯中，反应48 h。加入HCl水溶液(1 mol/L)中和反应溶液，使用渗析袋渗析1天，经冷冻干燥后，得到白色絮状甲基丙烯酸缩水甘油酯改性的羧甲基壳聚糖(M-CMCS)。
将M-CMCS溶于4.0%(质量分数，下同)磷酸盐缓冲溶液(PBS)中，加入一定量的光引发剂I2959(0.01%)。将上述混合水溶液倒入圆柱形模具中，然后在紫外光(100 W)下照射5~30 min以制备化学交联的M-CMCS水凝胶，经冷冻干燥后得到干凝胶。
1.3 测试与性能表征 1.3.1 M-CMCS的表征采用JNM-AL400核磁共振氢谱仪对M-CMCS样品进行核磁氢谱测定，将M-CMCS以1.0%的浓度溶解在重水D2O中，测试条件为400 MHz。采用MAGNA560傅里叶红外光谱仪对M-CMCS样品进行红外光谱测定，样品用KBr压片，波数范围为500~4000 cm-1，扫描32次，分辨率为4 cm-1。
1.3.2 M-CMCS水凝胶的流变学研究采用RS6000旋转流变仪研究M-CMCS水凝胶的流变行为。从圆柱形模具中取厚度为1.0 mm的水凝胶样品于行板之间，调节板间距为1.0 mm，测试M-CMCS水凝胶的储能模量(G′)与损耗模量(G″)随应变(γ)的变化曲线，测试条件为频率1 Hz，温度37 ℃。
1.3.3 M-CMCS水凝胶的溶胀曲线称取一定量的M-CMCS干凝胶，在37 ℃下浸入磷酸盐缓冲溶液中，一段时间后取出水凝胶，去除过量的磷酸盐缓冲溶液后称重。所有实验进行3次取其平均值。溶胀比Sw由水凝胶质量(mwet)与干凝胶质量(mdry)确定，如式(1)所示：
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(1) |
通过SU9000扫描电子显微镜观察水凝胶的形态结构，将冷冻干燥后的M-CMCS水凝胶样品在液氮中淬冷30 s，制成切片，然后进行喷金处理，喷金时间为5 min，观察M-CMCS水凝胶的微观结构。
1.3.5 M-CMCS水凝胶的体外降解通过测试在溶菌酶环境下M-CMCS水凝胶的质量随时间的变化来评估水凝胶的体外酶促降解反应。将水凝胶样品冷冻干燥后称重(M)，再将其浸于含有10 mg/mL鸡蛋清溶菌酶的PBS中培养。培养一定时间后，取出水凝胶样品用蒸馏水冲洗，并冷冻干燥称重(m)，计算水凝胶的质量损失率Ma，如式(2)所示：
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(2) |
采用Mini-1024紫外-可见分光光度计测试M-CMCS水凝胶的体外药物释放性能。将M-CMCS和抗癌药物吉西他滨溶于PBS溶液中，M-CMCS的浓度为7.0%，吉西他滨的浓度为10 mg/mL，加入光引发剂I2959(0.01%)。在圆柱形模具中加入1 mL的M-CMCS溶液，在紫外灯下照射15 min，制得M-CMCS载药凝胶。将M-CMCS载药凝胶浸泡于20 mL PBS中，再置于37 ℃的恒温水浴摇床中进行培养，振荡速度为20 r/min。经一定时间后，移取1 mL PBS溶液，并加入等体积的新鲜PBS来补偿释放介质。通过Mini-1024紫外-可见分光光度计测量释放介质中的药物浓度，绘制药物释放曲线。
2 结果与分析 2.1 M-CMCS的合成和表征在室温条件下，以羧甲基壳聚糖为原料，通过甲基丙烯酸缩水甘油酯的环氧基团与羧甲基壳聚糖的氨基反应合成了具有不同甲基丙烯酸基含量(DM)的甲基丙烯酸缩水甘油酯改性的羧甲基壳聚糖(M-CMCS)，反应式如图 1所示。
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图 1 甲基丙烯酸缩水甘油酯改性羧甲基壳聚糖的合成路线 Fig. 1 Synthetic route of methacrylated carboxymethyl chitosan |
如表 1所示，通过改变甲基丙烯酸缩水甘油酯与羧甲基壳聚糖的进料摩尔比，合成具有不同甲基丙烯酸基含量(DM)的M-CMCS。M-CMCS的甲基丙烯酸基含量随甲基丙烯酸缩水甘油酯的进料摩尔比增加而增大。除此之外，通过接触角测量仪测量了M-CMCS水溶液的接触角，M-CMCS的接触角随甲基丙烯酸基含量的增大而升高，表明M-CMCS的疏水性随甲基丙烯酸基含量的增大而逐渐增强。
| Sample | GMA/CMCS | DM/% | Contact angle/(°) | Yield/% |
| M-CMCS1 | 0.6 | 14 | 20.80 | 83 |
| M-CMCS2 | 0.7 | 19 | 22.87 | 84 |
| M-CMCS3 | 0.8 | 23 | 58.52 | 90 |
图 2为不同反应条件下M-CMCS的核磁共振氢谱(1H-NMR)。其中，δ=4.65处是溶剂重水的质子吸收峰，δ=3.2~4.0处的重叠峰是吡喃葡萄糖基环上H2~H7的质子吸收峰，δ=2.6处是氨基的质子吸收峰，而δ=5.65和δ=6.1处是乙烯基的质子吸收峰，δ=1.85处是甲基丙烯酸基上甲基的质子吸收峰。结果表明，与羧甲基壳聚糖相比，M-CMCS谱图中氨基的质子峰逐渐消失，而甲基丙烯酸基上乙烯基和甲基的质子峰逐渐明显，证实了甲基丙烯酸缩水甘油酯的环氧基团与羧甲基壳聚糖的氨基发生了反应。甲基丙烯酸基含量由δ=1.85处甲基质子峰(峰c)相对于δ=3.2~4.0处吡喃葡萄糖基质子峰(峰d)的峰面积计算。
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图 2 CMCS和M-CMCS的核磁谱图 Fig. 2 1H-NMR spectra of CMCS and M-CMCS |
图 3为不同反应条件下M-CMCS的红外谱图。3400 cm-1处的宽吸收峰为羟基伸缩振动峰和亚氨基伸缩振动峰的重叠峰。2900 cm-1处的吸收峰则归因于亚甲基基团，1427 cm-1和1624 cm-1处的吸收峰是羧甲基壳聚糖上氨基的弯曲振动峰和羰基的伸缩振动峰。与羧甲基壳聚糖谱图相比，M-CMCS谱图在1710 cm-1处出现了甲基丙烯酸基上CC双键的伸缩振动吸收峰，而1427 cm-1处的氨基吸收峰逐渐减弱，表明羧甲基壳聚糖分子链上的氨基与甲基丙烯酸缩水甘油酯发生了反应，成功制备了M-CMCS。
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图 3 不同反应条件下M-CMCS的红外谱图 Fig. 3 FT-IR spectra of M-CMCS with different reaction conditions |
通过紫外光引发碳-碳双键发生自由基聚合形成交联结构，合成了M-CMCS水凝胶。将M-CMCS溶液在紫外光下分别照射5，15 min和30 min，获得了具有不同交联度的水凝胶。光交联M-CMCS干凝胶的红外光谱图如图 4所示，在1710 cm-1处振动峰的减小是由于CC双键发生反应消失所致。M-CMCS水凝胶的红外谱图表明，随着光照时间的增长，双键的伸缩振动吸收峰逐渐减少，表明M-CMCS发生了光交联反应。
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图 4 光交联M-CMCS3水凝胶的红外谱图 Fig. 4 FT-IR spectra of photo-crosslinked M-CMCS3 hydrogels |
如图 5所示，通过流变学实验研究了光交联M-CMCS水凝胶的黏弹行为。图 5显示了不同甲基丙烯酸缩水甘油酯改性的M-CMCS水凝胶的储能模量(G′)和损耗模量(G″)随应变的变化曲线。在整个应变范围内，M-CMCS水凝胶的储能模量都高于损耗模量，表明M-CMCS光交联水凝胶具有很好的弹性。M-CMCS2水凝胶的G′值比M-CMCS1和M-CMCS3水凝胶的G′高，而M-CMCS3水凝胶的G′值高于M-CMCS1水凝胶，这是由M-CMCS水凝胶的交联密度所决定的。M-CMCS2比M-CMCS1含有更多的甲基丙烯酸基，导致其水凝胶的交联密度要高于M-CMCS1水凝胶，从而弹性更好。但M-CMCS3水凝胶的G′值低于M-CMCS2水凝胶的G′值，这可能是由于M-CMCS3水凝胶的交联密度过高反而使其弹性变差。结果表明，适度交联能够增强M-CMCS水凝胶的弹性，扩大了其在生物医学领域方面的应用。
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图 5 光照15 min的M-CMCS水凝胶的黏弹性能 Fig. 5 Viscoelastic properties of M-CMCS hydrogels with 15 min of irradiation |
图 6是不同光照时间下M-CMCS2水凝胶的储能模量(G′)和损耗模量(G″)随应变的变化曲线。从图中可以看出M-CMCS2水凝胶的储能模量要高于损耗模量，表明不同光照时间下的水凝胶都具有很好的弹性。随着光照时间的延长，M-CMCS2水凝胶的G′值逐渐升高，表明其弹性增强。这是因为随着光照时间的增长，水凝胶的交联密度逐渐增大，从而导致水凝胶的弹性升高。
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图 6 不同光照时间下合成的M-CMCS2水凝胶的黏弹性能 Fig. 6 Viscoelastic properties of M-CMCS2 hydrogels with different time of irradiation |
图 7显示了甲基丙烯酸缩水甘油酯用量和光照时间对光交联M-CMCS水凝胶的溶胀性能影响。如图 7(a)所示，在光照15 min条件下，光交联M-CMCS水凝胶的溶胀比随时间延长而逐渐升高并最终趋于平缓，在浸泡48 h后，M-CMCS1水凝胶的溶胀比达到21.8，M-CMCS2水凝胶的溶胀比达到19.5，M-CMCS3水凝胶的溶胀比达到18.5，结果表明M-CMCS水凝胶具有一定的吸水及保水能力，且不同交联密度的M-CMCS水凝胶表现出不同的溶胀比，具有较低交联密度的M-CMCS1水凝胶显示出比M-CMCS2和M-CMCS3水凝胶稍高的溶胀比。此外，光照时间能够影响M-CMCS水凝胶的溶胀比，如图 7(b)所示。M-CMCS水凝胶在光照5 min时的溶胀比最高，分别为24.9，21.9和17.8，而光照15 min的水凝胶溶胀比降低。这是由于光照时间延长导致水凝胶的交联密度增大，溶胀比降低。然而，光照30 min的水凝胶溶胀比并没有进一步降低，这可能是由于在长时间的光照下通过光诱导产生的自由基将不再被碳-碳双键消耗，而是引起聚合物链的断裂[17]。
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图 7 光照15 min(a)和不同光照时间下(b) M-CMCS水凝胶的溶胀速率图 Fig. 7 Swelling rate of photo-crosslinked M-CMCS hydrogel after 15 min of irradiation (a) and with different time of irradiation(b) |
为研究光交联M-CMCS水凝胶的微观形态特征，通过SEM观察了冻干M-CMCS水凝胶样品的横截面形态。图 8所示为不同甲基丙烯酸缩水甘油酯用量和光照时间条件下M-CMCS水凝胶的SEM照片。M-CMCS水凝胶具有孔隙彼此相连的微孔结构，孔径在1~20 μm范围内。从SEM图像观察，M-CMCS水凝胶的孔径随甲基丙烯酸缩水甘油酯用量的增大而减小，这种差异是由于交联密度造成的，甲基丙烯酸缩水甘油酯用量增大导致M-CMCS接枝的双键增多从而使水凝胶的交联密度增加，使其孔径逐渐缩小，孔隙分布逐渐变密。此外，随着紫外光照射时间的延长，M-CMCS水凝胶的交联密度增大，M-CMCS水凝胶的孔径逐渐减小。M-CMCS水凝胶的微孔结构为其作为药物载体提供了可能性。
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图 8 M-CMCS1 (a)，M-CMCS2 (b)和M-CMCS3 (c)水凝胶的SEM照片 (1)5 min; (2)15 min; (3)30 min Fig. 8 SEM images of M-CMCS1 (a), M-CMCS2 (b) and M-CMCS3 (c) hydrogel (1)5 min; (2)15 min; (3)30 min |
壳聚糖在溶菌酶作用下可以发生降解，溶菌酶会使连接壳聚糖D-氨基葡萄糖和D-乙酰基氨基葡萄糖的糖苷键断裂[28]。为研究光交联M-CMCS水凝胶的体外降解，将M-CMCS水凝胶样品在含有溶菌酶(10 mg/mL)的PBS溶液中进行培育，培育温度为37 ℃。如图 9所示，M-CMCS水凝胶在培养期间质量逐渐损失。交联度较低的M-CMCS1水凝胶的降解速率最快，在一天内质量损失约为总质量的20%。M-CMCS3水凝胶表现出比M-CMCS1和M-CMCS2水凝胶更慢的降解行为。在降解15天后，M-CMCS3水凝胶的质量损失达到63%，M-CMCS2水凝胶的质量损失达到78%，M-CMCS1水凝胶的质量损失达到87%。M-CMCS水凝胶的降解曲线表明，由于交联网络的形成增加了分子的空间位阻效应，交联结构能够延缓降解速率。因此，通过控制M-CMCS水凝胶的交联程度能够调节M-CMCS水凝胶的酶促降解反应。M-CMCS水凝胶的生物降解性能够用于药物载体和组织工程等领域。
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图 9 M-CMCS水凝胶的体外降解图(PBS，37 ℃) Fig. 9 In vitro degradation of M-CMCS hydrogels in PBS containing 10 mg/mL lysozyme at 37 ℃ |
M-CMCS载药凝胶的累积药物释放率随时间的变化情况如图 10所示。由药物释放曲线可知，在释放初期，会出现吉西他滨释放速率快速增长的现象，且药物释放率小于30%，这一现象有利于控制肿瘤的生长。而随着释放时间的延长，吉西他滨释放速率逐渐减小，直至释放速率趋近于零，表明M-CMCS水凝胶的吉西他滨释放达到了平衡。吉西他滨释放达到平衡后，M-CMCS1水凝胶的药物释放率为92%，M-CMCS2水凝胶的药物释放率为87%，M-CMCS3水凝胶的药物释放率为80%。M-CMCS载药凝胶释放药物是由于吉西他滨在水凝胶内外存在浓度差和渗透压差，浓度差和渗透压差驱使吉西他滨通过水凝胶孔洞中的水向外扩散[29-30]。此外，水凝胶的交联度也会影响药物的释放，交联度升高会使高分子网络变得紧密，阻碍分子链段的运动与松弛，从而使水凝胶内部溶解药物的水分子较难向外扩散，限制药物的释放[31-32]，因此M-CMCS载药凝胶的药物释放率随交联度的增大而降低。在药物释放初期，M-CMCS载药凝胶出现吉西他滨快速释放的现象，在10 min内M-CMCS1, M-CMCS2和M-CMCS3水凝胶分别释放了28%, 20%和14%的药物。随着时间的延长，M-CMCS载药凝胶内部的吉西他滨向外扩散释放，吉西他滨的浓度梯度逐渐降低，释放速率逐渐减缓，在24 h内M-CMCS1, M-CMCS2和M-CMCS3水凝胶分别累积释放了82%, 72%和67%的吉西他滨。在24 h后，吉西他滨的释放速率变得非常缓慢甚至趋近于零，在24~96 h内仅释放了10%, 15%和13%的吉西他滨。M-CMCS水凝胶的吉西他滨释放时间可达4天，表明M-CMCS水凝胶对吉西他滨具有缓释作用，有望成为一种新型抗癌药物载体。
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图 10 M-CMCS载药凝胶的药物释放曲线 Fig. 10 Drug release curves of gemcitabine loaded M-CMCS hydrogels |
(1) 通过甲基丙烯酸缩水甘油酯与羧甲基壳聚糖反应，合成了可光交联的甲基丙烯酸缩水甘油酯改性的羧甲基壳聚糖(M-CMCS)，随着交联度的增大，M-CMCS水凝胶的溶胀比减小。
(2) M-CMCS水凝胶具有高度孔隙化且孔隙之间相互连通的结构特点。在溶菌酶作用下M-CMCS水凝胶缓慢降解，随着交联度的增大，降解速率变慢。
(3) M-CMCS水凝胶对抗癌药物吉西他滨具有缓释作用，药物释放时间可达4天。基于这些优异性能，M-CMCS水凝胶在药物传递及组织工程领域具有重要的应用价值。
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表1(Table 1)
